低劑量托伐普坦成功治療老年冠心病合并頑固性低鈉血癥1例報道并相關文獻復習

陳曉雯 馬瑤 馬文珠 王連生

冠心病慢性心力衰竭合并低鈉血癥的老年病人并不少見，托伐普坦作為一種新型利尿劑，不僅可以矯正頑固性低鈉血癥，還可以改善預后。本文報道1例低劑量托伐普坦成功治療老年女性冠心病合并頑固性低鈉血癥的病例，同時對老年冠心病病人低鈉血癥發生的機制、治療方案以及低劑量托伐普坦治療的有效性和安全性進行討論，以期為托伐普坦治療老年心源性慢性低鈉血癥從低劑量起始提供理論依據。

1 臨床資料

病人女，82歲，因“反復胸悶胸痛25年，發現血鈉降低4月余”于2020年12月29日入院。病人1995年因胸痛查心電圖提示心房顫動，2002年于我院行房顫射頻消融術，2006年因冠心病在我院行冠狀動脈搭橋手術，術后偶有心前區隱痛。2010年病人再發胸痛行血管內超聲提示左主干末端74.7%面積狹窄，在病變處植入支架一枚。術后病人長期口服抗血小板聚集、降血脂、利尿劑(呋塞米20 mg/d，螺內酯20 mg/d，均口服2年以上)、擴張冠狀動脈、營養心肌等藥物。2020年8月，病人感乏力、頭暈、胸悶不適，我院測電解質：血鈉為125.5 mmol/L，血鉀為4.44 mmol/L，血氯為89.3 mmol/L，予口服及靜脈補充氯化鈉(0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，10%氯化鈉20 mL口服)后，仍不能糾正低鈉血癥。2020年11月27日測血鈉為122.4 mmol/L，血鉀、氯正常，停用所有利尿劑(呋塞米+螺內酯)，并予充分補充鹽溶液后血鈉無明顯升高。2020年12月24日測血鈉為119.8 mmol/L，血氯為87.4 mmol/L，自訴有胸悶胸痛，既往有高血壓、2型糖尿病病史。

查體：血壓115/55 mmHg，雙肺聽診呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心率65次/min，律齊，心尖搏動位于左側第五肋間鎖骨中線內側0.5 cm，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，移動性濁音陰性，雙下肢輕度凹陷性水腫。

輔助檢查：生化：血鈉為124.8 mmol/L，血鉀為4.18 mmol/L，血氯為95.4 mmol/L，血鈣為2.11 mmol/L，血漿滲透壓為270 mmol/L，血肌酐為64.2μmol/L，BUN為6.28 mmol/L，血清葡萄糖為5.48 mmol/L；末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)為754.8 pg/mL；高敏肌鈣蛋白T為45.72 ng/L。心肌酶譜、甲狀腺功能、腫瘤標志物甲胎蛋白及癌胚抗原等均無異常。心電圖：竇性心律，Ⅰ度房室傳導阻滯。超聲心動圖：LVEF為65.6%，左室舒張功能減退，中度三尖瓣關閉不全。

診療經過：入院后予氯吡格雷抗血小板聚集，他汀類調脂穩定斑塊，單硝酸異山梨酯擴張冠狀動脈，倍他樂克控制心室率，鹽酸曲美他嗪保護心肌后，病人胸痛胸悶癥狀明顯好轉。入院后限制病人飲水，每日口服10%氯化鈉溶液30～40 mL，2020年12月31日復查血鈉為124.5 mmol/L。內分泌科會診后，查尿鈉為154.3 mmol/L，24 h尿鈉為524.6 mmol/L，24 h尿量為3400 mL。血漿皮質醇(8:00 AM)為313.7nmol/L，血漿促腎上腺皮質激素(8:00 AM)為18.9 pg/mL，24 h尿游離皮質醇為901 nmoL/L，促卵泡生成素、促黃體激素、泌乳素、雌二醇、腎素、血管緊張素、醛固酮等無異常。結合以上檢查及病史考慮心功能不全引起的稀釋性低鈉血癥。2021年1月1日起每日予10%氯化鈉40 mL+0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，10%氯化鈉20～40 mL口服，1月2日起連續3日監測均提示低鈉(圖1)。1月5日病人出院，停止口服及靜脈補鈉，予托伐普坦7.5 mg口服，囑病人出院后每3日口服托伐普坦7.5 mg。1月12日復查血鈉為137.1 mmol/L，1月18日血鈉為139.4 mmol/L，囑病人改為每半個月口服托伐普坦15 mg，后病人少服用半個月的藥物。2月27日測血鈉為124.6 mmol/L，當日予托伐普坦7.5 mg口服。3月2日測血鈉為135.4 mmol/L，血漿滲透壓為287 mmol/L?，F病人每周口服托伐普坦15 mg，定期隨訪血鈉、氯水平均正常。

圖1 使用低劑量托伐普坦治療前后監測血鈉水平

2 討論

低鈉血癥是指血清鈉低于135 mmol/L的病理生理狀態，是臨床上較為常見的一種電解質紊亂。本例病人血漿滲透壓為270 mmol/L，為低滲性低鈉血癥，病人甲狀腺功能、皮質激素、腎功能檢測均無異常，無大量飲水行為，且停用利尿劑后低鈉血癥仍不能糾正，結合其病史，考慮為慢性心力衰竭相關低鈉血癥。

流行病學研究表明，低鈉血癥的發病率隨著年齡增長而升高，合并冠狀動脈疾病的老年人群患病率顯著增加[1]。臨床上，冠心病慢性心力衰竭合并低鈉血癥的病人并不少見，其發生的主要原因有：(1)冠心病病人多為中老年人，胃腸道消化功能減弱，且常有限鹽飲食，氯化鈉攝入不足；(2)長期不當使用利尿劑，促進體內鈉的排出；(3)冠心病心功能不全病人有效循環血容量減少，抗利尿激素非滲透性分泌增加，促進腎遠曲小管對水的重吸收，造成稀釋性低鈉血癥[2]；(4)腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活導致水鈉潴留，水潴留較鈉潴留更為嚴重，也會導致稀釋性低鈉血癥。

有研究證實低鈉血癥與冠心病及慢性心力衰竭的預后不良獨立相關，且低鈉血癥程度越重，不良事件(包括再入院、住院時間延長、死亡)的發生率越高[3]。因此要及時糾正此類病人的低鈉血癥，改善遠期預后。《中國心力衰竭患者離子管理專家共識》[4]指出，針對心源性慢性低滲性低鈉血癥，治療原則為去除誘因、針對病因，在治療低鈉血癥的同時，要注意防治其他電解質紊亂?？刂埔后w量攝入、適當限鹽是此類疾病最基本的治療方案，但效果有限。靜脈或口服高濃度氯化鈉溶液直接補鈉也是常用治療手段，但是靜脈補鈉會增加心臟前負荷，加重心力衰竭，也可能矯正過度而危及生命。目前多推薦高滲鹽水聯合袢利尿劑的治療方式[5]。相較于傳統利尿劑，托伐普坦——精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)受體拮抗劑，作為新型利尿劑阻斷了血管加壓素與腎集合管上V2受體的結合，促進游離水的排泄[6]，可以在不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統、不影響電解質代謝、腎功能損傷小的情況下矯正低血鈉。EVEREST研究顯示，該藥物可提高心力衰竭合并低鈉血癥病人的遠期預后，降低死亡率[7]。

本例病人是冠心病、心房顫動、高血壓、慢性心力衰竭合并慢性低鈉血癥的高齡病人，反復靜脈以及口服補充氯化鈉溶液均不能矯正低鈉，《老年患者低鈉血癥的診治中國專家建議》[8]中指出，托伐普坦的推薦劑量為15～60 mg/d，但較為虛弱的老年病人可由7.5 mg/d逐漸加量使用，本例病人每3日口服7.5 mg托伐普坦，遠低于推薦劑量，但治療效果顯著。一項小規模臨床研究表明，小劑量(7.5 mg/d)的托伐普坦可有效降低平均肺動脈楔壓、平均右房壓、肺血管阻力指數，改善血流動力學水平[9]。薈萃分析顯示，相較于單一的傳統利尿劑(袢利尿劑、噻嗪類利尿劑)，聯合使用低劑量(7.5～15 mg/d)的托伐普坦可有效減輕心力衰竭病人的腎功能損傷，而高劑量(30 mg/d及以上)的托伐普坦則無此作用[10]。托伐普坦在日本上市后的中期監督報告首次報道初始劑量15 mg/d是誘發高鈉血癥這一不良反應的危險因素，與使用低劑量(3.75～15 mg/d)的托伐普坦相比，15 mg/d的初始劑量是預測高鈉血癥發生的獨立因素[11]。因此，針對類似本例的老年冠心病合并頑固性低鈉血癥病人，托伐普坦以低劑量起始更為安全、有效。

目前國內尚未發表類似低劑量托伐普坦成功治療反復多次補鈉難以糾正的心源性慢性低滲性低鈉血癥的病例報道。在實際臨床工作中，面對此類冠心病心功能不全合并頑固性低鈉血癥的病人，我們應從小劑量托伐普坦起始，及時復查血鈉水平，根據情況調整藥物劑量，尋找最合適的治療方案。本例病人停藥1周后再發低鈉血癥，故為保證有效的血藥濃度，保障治療效果，病人需按時規律服藥，定期監測其電解質水平，避免突然停藥斷藥導致的病情反復。該例病人現已改為每周口服托伐普坦15 mg，定期復查血鈉、氯水平均正常，但仍需進一步隨訪觀察療效。