抗生素耐藥性全球研究進展的文獻計量分析

方晢伊 祝雯珺 黃葭燕

1.復旦大學公共衛生學院 上海 200032

2.復旦大學全球健康研究所 上海 200032

抗菌藥物耐藥性(Antimicrobial Resistance，AMR)是指細菌等微生物對于藥物敏感性降低或產生高度耐受的現象，其產生會令治療和預防感染的措施有效性大大降低。隨著全球范圍內抗生素濫用和耐藥性問題日益嚴重，聯合國預測，到2050年如不能有效遏制AMR，其可能導致每年約1 000萬人死亡。[1]中國是抗生素使用和消費大國，但針對藥物耐藥性的治理和研究相對于發達國家又起步較晚。[2]過去國內有較多研究者基于全球和各國AMR治理的政策開展了研究，為我國提供了AMR治理的國際經驗。

本研究以AMR領域內發展最為領先的——以“人類”為主題的研究文獻為對象，開展多階段文獻計量分析。以世界衛生組織(World Health Organization， WHO)領導下的AMR全球治理行動發展歷程作為研究階段的劃分依據，探究AMR研究熱點及全球研究合作網絡隨治理進程發展的特點，進而從全球衛生視角，為我國未來進一步發展AMR領域的研究，提升在AMR全球治理行動中的參與提供建議參考。

1 資料來源與分析方法

1.1 資料來源

本研究選擇Web of Science(WoS)數據庫核心合集全庫作為文獻檢索數據庫，納入文獻的發表時間為1990年1月1日至2021年6月10日。經過前期文獻評閱，本研究的主要檢索策略如下：限定標題或關鍵詞內容含有“抗菌藥物耐藥性(antimicrobial resistance)”或“抗菌藥物管理(antimicrobial stewardship)”及其同義詞，檢索WoS 庫中所有AMR相關的文獻；進一步限定標題或作者關鍵詞含有“人類(human)”及其衍生詞，篩選得到AMR領域文獻中以“人類”為主題的文獻。排除重復文獻后，所有檢索得到的文獻均被納入分析。

1.2 文獻處理與分析方法

1.2.1 研究階段劃分

本研究依據以WHO主導的全球AMR治理行動的主要政策和行動計劃，劃分出3個研究階段開展多階段文獻計量分析。三個階段分別為1990—2001年、2002—2010年和2011—2021年。

1990年是第1階段的開端。Joshua Lederberg在諾貝爾獎得主會議上發表演講，并成立了有關“新興微生物威脅”委員會，標志著AMR正式被學界明確為一項全球性問題。[3]2001年，世界衛生大會(World Health Assembly, WHA)在該年正式通過首個遏制AMR的全球戰略《世界衛生組織遏制抗菌素耐藥性全球戰略》[4]，標志著AMR開始在全球范圍內受到廣泛關注。因此，本研究將2002年設置為第2階段的開始。2011年，世界衛生組織發布關于對抗AMR的一攬子政策概要，標志著多部門視角對抗AMR的開端，因此，本研究將這一年劃為研究第3階段的開端。

1.2.2 文獻時間分布描述

研究使用hiscite 軟件排除重復文獻后提取文獻發表年度等基本信息。使用stata和Microsoft Excel軟件進行不同主題文獻的發表時間統計與繪圖。本文采用年復合增長率指標，對各階段發文量的增長速度進行描述，該數值能夠更加穩定的描述出某時期內文獻量的改變速度，并在階段之間作對比，計算公式如下[5]：

1.2.3 研究熱點分析

本研究從各階段關鍵詞的出現頻率和聚類信息兩個維度分析研究熱點及其變化趨勢。

本文使用VOSviewer(1.6.16)軟件提取關鍵詞的出現頻次、繪制關鍵詞共現圖并進行聚類分析。關鍵詞K/A值，即關鍵詞出現的頻次與該關鍵詞出現的時間階段內文獻總量之比，用于比較不同階段關鍵詞的研究頻率，分析該領域內的高頻關鍵詞。

研究通過設定關鍵詞閾值，即納入關鍵詞的最低出現頻次，限定納入分析的關鍵詞數量。研究者嘗試多組閾值后，選擇了能納入更適宜數量的關鍵詞、使聚類結果更優的閾值。3個階段的關鍵詞閾值設定依次為20、80和300。

1.2.4 研究者合作網絡分析

本研究使用Citespace(4.0.R5)軟件提取文獻的作者所屬機構及國家，統計各國家/機構的發文量和中介中心性值(Centrality)，并繪制研究合作網絡圖，進而分析該研究領域內的主要研究者及其科研合作關系。[7]

其中，中介中心性值用于衡量某國家/機構在合作網絡中所承擔的媒介連接作用，在一定程度上可代表該國家/機構在該研究領域內的學術影響力；該值范圍在0～1之間，值越高表明其學術影響力越大。[8]當國家/機構的中介中心性值>0.1時，研究合作網絡圖中相應國家/機構的圓圈會出現紫色外環。國家/機構間的研究合作網絡圖則用于反映不同國家/機構之間的合作緊密程度。在該圖中，每個圓圈代表一個國家/機構，圓圈的大小與國家/機構的發文量成正比。圓圈內不同顏色的圓環代表不同年代的發文量，圓環厚度與該年的發文量成正比。線條所連接的兩個國家/機構在同一篇文獻中進行了合作。

Citespace的主要參數設置如下：在每個時間階段內，以1年為1個計數單位，選取每個計數單位中出現頻次排名前50的國家/機構作為分析單元。

2 結果

2.1 研究文獻量及其變化趨勢

截至2021年6月，WoS 核心數據庫內收錄的AMR領域以人類為研究對象的文獻共計21 482篇，三個研究階段內的文獻量分別為1 288、3 518、16 676篇。整體而言，過去30年內研究發文量穩定上升，三個研究階段的復合增長率分別為29.08%、7.54%和16.91%。

2.2 研究熱點

2.2.1 高頻研究關鍵詞

各階段K/A值前十位的非檢索詞關鍵詞見表1。平均K/A值最大的5個關鍵詞分別為“大腸桿菌(14.21)”“感染(12.15)”“流行率(11.20)”“流行病學(8.99)”和“敏感性(8.72)”。研究頻率呈現上升趨勢的關鍵詞有“大腸桿菌”“流行率”“流行病學”和“基因”；呈現下降趨勢的關鍵詞有“美國”“肺炎鏈球菌”“治療”和“青霉素”。

表1 各研究階段非檢索詞高頻關鍵詞信息表

2.2.2 關鍵詞聚類分析

關鍵詞聚類分析可以反映各階段內的熱點研究方向(表2)。“AMR流行病學研究”和“院內感染”從第1階段至第3階段一直都是熱點研究方向，但不同階段聚類中所含的高頻關鍵詞略有差異。例如第1階段“院內感染”方向的研究主要關注“金黃色葡萄球菌”等院內感染常見的細菌及其診療；第2階段則開始關注“重癥監護室”；第3階段該聚類下“抗菌藥物管理”受到的關注則更多。

表2 AMR領域內不同研究階段的高頻關鍵詞聚類信息及其K/A值

自研究的第2階段開始，“基因”“動物”“家禽”和“大腸桿菌”等關鍵詞開始出現在同一個聚類中(階段2，聚類2)。這顯示出“AMR基因的流行”開始成為研究熱點之一。第3階段，該聚類中(階段3，聚類1)又包含了“廢水”“食品”等關鍵詞，同時涉及人類、農業和環境等多個研究主題。此外，“AMR機制”在第三階段成為研究熱點之一。

2.3 主要研究國家及其合作網絡分析

2.3.1 主要研究國家發文量及其影響力分析

總發文量最大的10個國家及其中介中心性水平的統計結果見圖2，除中國和印度外均為高收入國家。[9]其中，美國共計發文5 029篇，三個階段中的最高中介中心性值為0.56，其發文量和中介中心性水平均為全球最高。中國的總發文量為1 504篇，位居發文量第2位；三階段最高中介中心性值為0.02，為總發文量前十位國家中的最低。總發文量排名第三的是英國(1 358篇)；三階段最高中介中心性值為0.29，排名第2。

注：中介中心性值取各國在三個階段內的最高值。

各階段學術影響力較大的國家及其變化趨勢見表3。美國、英國、德國、法國、西班牙、加拿大和意大利這7個國家在三個階段中發文量始終處于全球前十水平，中國從第2階段開始進入發文量全球前十水平。而就中介中心性水平而言，美國、英國和法國的中介中心性在三個階段內一直居于全球前五位。

表3 各階段發文量前10國家的發文量及中介中心性值

2.3.2 國家間合作關系網絡分析

各階段國家間合作關系網絡能夠展現主要國家間的合作研究關系及其變遷。總體來看，全球范圍內各國合作關系網絡不斷擴大(圖3)。其中，美國和歐洲各國以及歐洲各國之間，從第1階段起就構建了密切的合作關系網。歐美各國也從第1階段就開始同發展中國家建立合作關系。例如英國第1階段同南非、中國、蘇丹、古巴等發展中國家建立了合作關系。

注：圖中圓環色調越冷(靠近藍綠色)，對應發文時間越早；色調越暖(靠近橙紅色)，發文時間越晚。

而就我國的對外合作關系而言，第1階段我國僅同英國存在合作研究關系；第2階段，主要同美國、法國、西班牙等6個發達國家開展合作；第3階段，我國的對外合作較過去明顯增加，維持同發達國家合作關系的同時，與印度、孟加拉國、巴基斯坦、泰國等發展中國家均建立了合作關系。

2.4 主要研究機構及其合作網絡分析

3個階段發文量最高的研究機構分別為美國國家疾控中心、美國食品藥品監督管理局和華盛頓大學。英國牛津大學則是各階段所有機構中中介中心性水平最高的機構。我國的主要研究機構為中國科學院，其在第3階段的發文量排名為第4位，中介中心性值為0.05(表4)。

表4 各階段發文量前5的研究機構及其中介中心性

從機構間合作關系來看，在研究發展的第1和第2階段，美國國家疾控中心為中心建立的研究合作網絡是全球范圍內最主要的合作關系網(圖4)。該網絡的主要成員有美國國家疾控中心、美國食品藥品監督管理局和其他美國高校。這些機構很早就同外國研究機構開展合作研究，如與丹麥、加拿大、巴基斯坦、布隆迪等國的機構均建立了合作關系，而這一合作網絡也延續到了第3階段。

注：(1) 美國國家疾控中心;(2) 西班牙衛生部; (3) 埃默里大學(美); (4) 布隆迪公共衛生部; (5) 馬里蘭大學(美); (6) 巴基斯坦國家衛生研究院; (7) 華盛頓大學(美); (8) 巴黎第六大學(法); (9) 國家血清研究所(丹麥); (10) 哈佛大學(美); (11) 塔夫茨大學(美); (12) 澳大利亞國立大學(澳); (13) 堪培拉醫院(澳); (14) 庫克縣醫院(美); (15) 馬斯特里赫特醫院大學(荷蘭); (16) 美國食品藥品監督管理局; (17) 美國農業部農業研究局; (18) 德克薩斯農工大學(美); (19) 圭爾夫大學(加拿大); (20) 加拿大公共衛生署; (21) 明尼蘇達大學(美); (22) 丹麥食品獸醫研究所; (23) 丹麥技術大學; (24) 哥本哈根大學(丹麥); (25) 智利大學(智利); (26) 杜克大學(美); (27) 薩斯喀徹溫大學(加拿大); (28) 賓夕法尼亞大學(美)

第3階段，各國科研機構間合作不斷增加，形成了更加復雜的機構間合作網絡(圖5)。尤其是英國牛津大學、美國華盛頓大學和中國科學院發文量高，主導形成了對外合作網絡。我國的研究機構也不斷增加同國內外高校的合作研究關系，如中國科學院同墨爾本大學、中國農業大學合作研究，復旦大學同約翰霍普金斯大學開展合作研究等。

圖5 第3階段(2011—2021年)主要機構間合作網絡圖

3 討論與政策建議

3.1 “One Health”理念的重要性不斷上升，跨部門、多學科研究和治理仍待推進

本研究階段的劃分，基本同山東大學許雪冉等人劃分的全球AMR治理行動歷程的三個階段一致。研究結果顯示，AMR領域內各階段全球科學研究的發展方向同治理行動重點相一致，總體從“以臨床和醫院為中心，發達國家為主導”轉變為“以‘One Health’概念為指導，多部門、多學科、國家間協同發展” 。[10]“One Health”理念得到了深入探索與實踐。近年來，在世界衛生組織(World Health Organization,WHO)、聯合國糧食及農業組織(Food and Agriculture Organization of the United Nations,FAO)、國際獸疫局(Office International Des Epizooties,OIE)三方聯盟主導下，“One Health”理念已經成為國際公認的解決AMR問題的理論框架。[11]在研究中一直主導研究并開展了廣泛合作的歐美發達國家，提供了很多值得參考的治理經驗。[12]

但較多研究者也指出，高收入國家建立的治理方案、監測系統、監管政策在資源有限的中低收入國家實施具有實際困難。如缺乏高質量監測數據，是很多中低收入國家遏制AMR行動的關鍵問題[13-14]；由于政治體制、經濟和產業結構上存在差異，高收入國家針對AMR問題使用的強制性、“一刀切”的政策并不適用于中低收入國家等[15- 17]。

就我國而言，也存在地域、城鄉之間的差距。需要改變目前各部門各司其職，聯合行動較少[18]，政策聚焦于城市和醫院，對農業、農村和環境等領域缺乏充分關注等問題[19]。因此，建議我國未來可結合本國國情，借鑒歐美國家的治理和研究經驗，繼續提升“One Health”理念指導下的多學科、跨部門合作治理能力。

3.2 AMR流行病學研究不斷深入，高質量監測系統亟待完善

從具體的研究熱點來看，流行病學研究的重要性在三個階段內不斷上升，且其內容根據不同階段AMR問題的治理重點有所變化，呈現出廣度和深度的持續增加。

這與WHO全球抗微生物藥物監測系統(Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System, GLASS)的建立密切相關。全球各國和各地區的AMR監測系統不斷建立完善，也為AMR流行病學研究的發展提供了大量的數據支撐，如歐洲抗微生物藥物耐藥性監測網絡、中國醫院細菌耐藥監測網絡等。廣泛的研究揭示出耐藥細菌流行特征處于動態進展之中，多種耐藥菌的流行病學特征發生了改變。[20- 21]因此，為了制定更加精準的抗菌藥物使用策略和AMR遏制行動計劃，需要繼續加強收集AMR流行病學數據的能力。為了探索細菌AMR基因的起源[22]，從源頭遏制AMR，流行病學研究的廣度也會繼續拓展，監測樣本和數據來源都將趨于多元化。從縱深的角度上看，AMR基因的多樣性以及AMR在細菌和不同載體之間傳播機制的研究也會繼續受到關注，這些研究也能夠同時助力抗生素類新藥的研發。

對此，建議我國從對內和對外兩個角度完善AMR監測系統建設，助力流行病學研究繼續深入。從國內來看，要繼續根據我國原定國家行動計劃，加強我國國內的抗生素耐藥性和抗菌藥物使用監測系統建設。可借鑒美國、加拿大、丹麥等發達國家的整合人、獸和食品的AMR監測平臺建設經驗，建設完善整合型AMR監測系統。從對外來看，建議我國盡快加入全球GLASS監測系統，助力推進全球一體化的AMR監測與抗菌藥物使用管理。

3.3 全球科研合作網絡不斷擴大，全球統一行動有待強化

文獻計量分析結果顯示，當前全球范圍內AMR研究的國際合作網絡不斷擴大。其中，歐美發達國家領先研究，積極開展了大量國際間合作。除了科研合作，歐美各國在共同治理應對AMR問題上也進行了更為密切的合作，如美國、歐盟、加拿大和挪威的專家于2009年建立了跨大西洋抗微生物藥物耐藥性工作組(TATFAR)。[23]而包括中國在內的發展中國家，對外合作程度依然較低。因此，建議我國繼續加強在AMR領域多邊和雙邊層面的國際治理和合作研究參與度。首先，應積極參與WHO、FAO和OIE等多邊合作機制內的全球AMR治理行動。其二，進一步加強AMR領域內的雙邊合作關系，關注由高校和研究機構建立的科研技術合作關系。一方面繼續維持同發達國家之間的合作，關注更前沿的研究方向，進一步提升我國國內AMR的研究和治理水平。另一方面，在我國加強同發展中國家之間就AMR問題的交流合作時，尤其需要關注到抗菌藥物耐藥性問題更為嚴重的發展中國家，結合各國國情及其所處AMR治理階段帶來的實際需求開展合作。例如與產業結構同我國類似的東南亞國家，或與我國同為抗菌藥物使用大國的“金磚五國”等合作時，不僅可與其在農業、畜牧業等領域積極開展合作，也應關注其是否已經解決了AMR治理中更早期的問題。可與其分享我國已經建成的以醫院為中心AMR監測系統的經驗等，全面提升兩國在AMR領域內不同主題的研究合作，進一步促使雙方AMR研究和治理能力共同發展。

4 本研究的不足

本文將研究文獻限定為以“人類”為主題，是由初步文獻檢索發現，以“人類”主題的研究文獻量明顯高于“環境”“農業”等其他主題，故認為該主題內的研究進展相對更快。因此選擇該主題的文獻作為分析對象，期望反映出當前AMR領域內的相對前沿的熱點和未來的總體發展方向。但這種檢索策略有可能導致“農業”“環境”等其他主題的AMR研究現況被低估。此外，由于本文選取Web of Science為檢索數據庫，會產生不可避免的語言偏倚。因此，未來可以針對不同國家研究偏好進行對比分析，或是進一步縮小研究范圍，例如AMR基因流行病學等某一具體主題，研究結論會更為聚焦。

5 結論

本文采用多階段文獻計量分析的方法，分析了全球范圍內AMR治理行動中三個階段的研究熱點和國際科研合作關系。相比于過去針對治理政策的分析，本研究充分把握科研熱點信息，具體指出各階段AMR研究中的重難點，并闡釋研究的發展趨勢。結果顯示，未來應繼續重視“One Health”理念在AMR領域的治理和研究中的實踐。應加強我國國內AMR領域的研究和治理能力，關注更高水平的AMR流行病學研究。同時應積極開展更有針對性地對外合作，提升我國在AMR全球治理行動中的參與度和話語權。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。