69 所醫療機構兒科不合理用藥處方分析

賈海盼，黃曉婧，王麗，付中華，趙成龍，方鳳琴，馬培志*

2018年7月10日，國家衛生健康委員會辦公廳、國家中醫藥管理局辦公室及中央軍委后勤保障部辦公廳聯合印發《醫療機構處方審核規范》［1］（以下簡稱《規范》）。《規范》中明確指出：藥師是處方審核工作的第一責任人。處方審核與臨床合理用藥密切相關。本院于2018 年5 月開展處方前置審核工作。為提升藥師的處方審核能力，加快藥師轉型，本院聯合河南省藥學會對省內69 家醫療機構的藥師進行處方審核能力培訓，兒科藥物處方審核要點是培訓課程之一。本研究通過對2020 年7 月～2020 年9 月期間69 所醫療機構的500 張兒科不合理處方進行回顧性綜合分析，探討臨床兒科用藥不合理類型，以期幫助藥師掌握兒科用藥的審核要點，提升處方審核能力，促進兒科臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集審方培訓班藥師提交的530 張兒科不合理處方。培訓后1 個月內再次審核評價，最終納入69所醫療機構，共計500 張兒科不合理處方。納入標準：①處方規范，前記、正文和后記均清晰、完整。② 有處方原版圖片，案例真實。③患者年齡＜18 歲。④ 審方專家組判定為不合理。

1.2 研究方法

1.2.1 點評標準

參考《醫療機構處方審核規范》、國內外相關藥品說明書、《中國國家處方集（兒童版）》（2013 年版）、《兒科學》（第9 版）以及國內外相關指南、專家共識，如《益生菌兒科臨床應用循證指南》《抗組胺H1受體藥在兒童常見過敏性疾病中應用的專家共識》等。

1.2.2 審方專家組

專家組成員由具有中級以上藥學專業技術資格的兒科臨床藥師或通過兒科臨床藥師師資培訓并長期開展兒科臨床藥學工作的臨床藥師、處方審核授課師資等組成，各成員均具有較豐富的臨床用藥經驗和合理用藥專業知識。

1.3 統計學方法

采用Excel 2013 軟件對處方中的患兒年齡、藥品種類、不合理類型等內容進行梳理，計數資料以n（%）表示。

2 結果

2.1 患兒年齡情況

500 張處方中，患兒年齡最小者10 天，最大者15 歲；新生兒患者20 例（4.0%）；1 個月～5 歲患兒最多，共385 例（77.0%）。詳見表1。

表1 患兒年齡分布情況

2.2 藥品種類

500 張處方涉及的藥品種類包括抗感染藥、中成藥、激素、復方感冒藥、退熱藥及平喘藥。其中，抗感染藥最多（163 例次，27.0%），中成藥次之（124例次，20.5%）。詳見表2。

表2 藥品種類分布情況

2.3 處方不合理類型分布情況

500 張處方中，不合理類型主要是超適應癥用藥（212 例次，40.5%），其次是用法用量不適宜（191 例次，36.5%），包括劑量不適宜（84 例次，16.1%）、給藥頻次不適宜（89 例次，17.0%）和給藥途徑不適宜（18 例次，3.4%）。詳見表3。

表3 處方用藥不合理類型分布情況 n（%）

3 討論

3.1 超適應癥用藥

臨床診斷是用藥是否適宜的主要判斷依據。本研究結果提示抗感染藥的超適應癥用藥占比最高。如處方診斷為皰疹性咽峽炎、手足口病、輪狀病毒感染時開具了抗感染藥，但事實上并不是所有的病毒感染性疾病均需使用抗感染藥，當患者具有外周白細胞計數升高、咳黃痰、咽部紅腫等細菌感染指征時才可考慮使用［2］。因此針對該類患者，建議在處方診斷中增加細菌感染。對于診斷為發熱、感冒、咳嗽的處方，開具抗感染藥亦屬于超適應癥用藥。引起發熱的因素可能是感染，也可能是其他疾病，如風濕性疾病、甲狀腺功能亢進或自身體溫調節中樞功能失常等［3］。對于不明原因導致的發熱，盲目開具抗感染藥會加重藥物濫用，也容易引發藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）。邰新娟等［4］分析762 例3 歲及以下兒童的ADR 后發現，抗感染藥引起的ADR 居首位（465 例，61.02%），其次為中成藥（120 例，15.75%）。周光宇等［5］對2527 例兒童ADR 進行分析并指出，引起ADR 最多的藥物種類是抗感染藥（23.13%）。抗感染藥濫用不僅會引發ADR，還可誘導耐藥菌的產生。2018年《CHINET 中國細菌耐藥性監測報告》［6］指出，兒童細菌耐藥問題日趨嚴重，且多重耐藥菌株主要出現于兒童患者分離菌株。

除抗感染藥外，超適應癥用藥處方中占比較高的是中成藥和微生態制劑。隨著中醫藥現代化的發展，中成藥在兒童中的使用也日益廣泛。兒童處于生長發育階段，身體各系統功能尚不健全，且部分中成藥說明書中缺乏兒童用藥信息，臨床不合理使用更容易導致ADR［7］。中成藥的藥品說明書中對應于適應癥的是“功能主治”，而非西醫的“疾病診斷”［8］。例如醒脾養兒顆粒可醒脾開胃、養血安神、固腸止瀉，用于脾氣虛所致的兒童厭食、腹瀉便溏、煩躁盜汗、遺尿夜啼。部分醫師不能準確辨證，對呼吸道感染、生長發育遲緩等患兒也開具此藥。臨床不能僅根據西醫診斷選用中成藥，而應將臨床診斷與中醫辨證相結合后再選用相應的中成藥。微生態制劑利用對宿主有益的正常微生物可維持或調整微生態平衡、防治疾病和增進宿主健康。消化系統疾病在兒童群體中較為常見，其治療用藥中有濫用微生態制劑傾向。2020 年我國兒科微生態制劑超說明書用藥調查結果顯示，微生態制劑超適應癥用藥占比高達86.38%［9］。國內微生態制劑說明書適應癥多數集中在腹瀉、功能性消化不良及便秘等方面，本研究中有部分處方將其用于治療新生兒黃疸，但《中國微生態調節劑臨床應用專家共識》（2020版）并未將新生兒黃疸納入微生態制劑適應癥。有研究表明，微生態制劑可能會縮短黃疸患兒的光療時間［10-11］，因此建議在開具此類處方時，應向醫療機構進行超說明書用藥備案。

3.2 用法用量不適宜

500 張兒科不合理處方中，用法用量不適宜處方（191 例次，36.5%）占比僅次于超適應癥用藥，主要包含給藥頻次不適宜、劑量不適宜以及給藥途徑不適宜。其中抗感染藥的用法用量不適宜占比較高，如美羅培南用于新生兒細菌性腦膜炎的推薦劑量為40mg，q8h，而處方中僅給予20mg 或30mg，劑量不足可能會導致腦脊液中的藥物濃度無法達到抑菌水平，治療效果不佳。頭孢呋辛給藥頻次推薦q12h 或者q8h，部分處方中存在bid或者tid給藥，殺菌時間不能24h 全覆蓋，容易導致耐藥菌的產生。退熱藥如布洛芬、對乙酰氨基酚用于發熱患兒時推薦必要時（prn）用藥，而不是tid。給藥途徑方面，主要問題是注射劑的霧化吸入使用，如部分處方中開具鹽酸氨溴索注射液、硫酸特布他林注射液用于兒童霧化吸入。注射劑無法達到有效霧化顆粒要求，無法經呼吸道清除，可能沉積在肺部，進而增加肺部感染發生率，甚至可能因對肺組織的刺激導致損傷，故不推薦霧化吸入使用［12］。兒童用中成藥的劑量和頻次趨向于成人化也較常見。由于中成藥說明書中兒童用法用量缺項嚴重，常見遵醫囑、小兒酌減等，臨床醫師根據經驗開具處方容易引發用藥安全隱患。王磊［13］在某三甲醫院兒童中成藥的應用調查中指出，中成藥劑量、頻次不適宜的處方在中成藥不合理處方類型中占比達20.33%；郭菡等［14］在3000 張兒童中成藥處方調查分析中指出，兒童中成藥用法用量不適宜的處方在中成藥不合理處方類型中占比達31.18%。中成藥成份復雜，且兒童臨床試驗研究結果尚不明確，用藥劑量和頻次不合理可能會導致兒童體內有害成份蓄積，使ADR 發生率較成人更高。醫療機構應利用處方審核平臺加強對中成藥用法用量的嚴格管理，降低用藥風險。

3.3 重復用藥

500 張兒科不合理處方中，重復用藥的處方比例為11.7%，主要涉及藥品為復方感冒制劑和中成藥。兒童上呼吸道感染疾病的門診發生率極高，感冒藥使用較為普遍。復方感冒制劑品種繁多，且商品名不同的復方感冒制劑常含有同一成份。常用復方感冒制劑的成份主要為減充血劑、抗組胺藥、解熱鎮痛藥、鎮咳藥或祛痰藥。患兒同時使用2種及以上感冒藥就可能導致重復用藥、過量用藥，不僅不能提高療效，還會增加ADR 發生率。對乙酰氨基酚具有良好的解熱鎮痛作用，多種復方感冒制劑中都含有該成份，如部分處方中同時開具對乙酰氨基酚和氨酚麻美，患兒服用后易因乙酰氨基酚過量而增加肝損傷風險。美國食品藥品監督管理局（FDA）警告，過量服用對乙酰氨基酚會導致肝衰竭甚至死亡，特別是兒童的器官功能發育不全，藥物代謝較慢，過量服用危害較大［15］。偽麻黃堿作為減充血劑，也是復方感冒制劑中的常見成份，過量服用會導致患者中樞神經興奮、血壓升高、心動過速等，嚴重的會導致休克［16］。本研究中有1 例2 歲患兒同時服用復方福爾可定口服溶液和氨酚麻美干混懸劑，偽麻黃堿單次總劑量為22.5mg，這超出了2～6 歲兒童服用偽麻黃堿的最大每次劑量（15mg）。中成藥重復用藥是處方點評的難點，目前關于中成藥重復用藥的標準并不明確。本院在處方審核中判定中成藥重復用藥的主要依據是功能主治，如蒲地藍消炎口服液和藍芩口服液都可用于清熱解毒、消腫利咽。兒科處方中常見的中成藥重復用藥主要涉及清熱解毒類、止咳化痰類藥物。用于兒童上呼吸道感染的小兒豉翹清熱顆粒和小柴胡顆粒中均含有清熱類中成藥，兩者聯合使用或使用不當可損傷患兒脾胃，對消化系統、免疫功能等產生負面影響［17］。臨床可能會發現2種及以上功效相近的中成藥聯用比單獨使用效果更好的案例，并逐漸積累形成用藥經驗［18］，但中成藥的重復用藥目前尚缺乏理論和實踐共識，重復用藥前后的臨床真實有效性和安全性亦缺乏相關研究，因此仍建議臨床醫師謹慎開具聯用藥物處方。

3.4 其他不合理類型

500 張兒科不合理處方中，除了超適應癥用藥、用法用量不適宜、重復用藥外，還存在兒童用藥禁忌、溶媒和配伍濃度不適宜等問題。

兒童用藥禁忌涉及類型包括氟喹諾酮類避免用于18 歲以下未成年人、中成藥的兒童服用禁忌。《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015 年版）指出，18歲以下未成年患者應避免使用氟喹諾酮類藥物，且大多氟喹諾酮類藥品說明書中規定了避免用于或禁用于18 歲以下的小兒及青少年。本研究在審核處方時參考《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應用中的專家共識》（2017 年版）［19］對用藥是否合理進行分析。例如，莫西沙星禁用于兒童急性上呼吸道感染，但用于耐多藥結核病患兒時則為合理；外用的氟喹諾酮制劑如0.5%左氧氟沙星滴眼液，FDA 批準其可用于治療1 歲以上兒童的細菌性結膜炎等。中成藥的兒童用藥禁忌包括喜炎平注射液禁用于1 歲以下兒童、痰熱清注射液禁用于2 歲及以下兒童等。

溶媒不適宜主要涉及中藥注射液和抗感染藥，如臨床開具熱毒寧注射液時用小兒電解質補給注射液做溶媒。建議使用中藥注射液時嚴格按照說明書的溶媒要求，否則引發ADR 的風險可能升高；抗感染藥的溶媒離子可能與藥物成份結合形成不溶性化合物而引發ADR，如頭孢曲松鈉注射液使用復方氯化鈉注射液做溶媒，復方氯化鈉注射液中的鈣離子可與頭孢曲松結合形成沉淀物。

其他不合理處方問題還包括配伍濃度不適宜，如注射用阿奇霉素，說明書要求其配伍時濃度不高于2mg/ml；痰熱清注射液說明書要求濃度不得超過0.1ml/ml。建議臨床應用時嚴格按照說明書要求進行配伍和配制。

4 小結

兒童是一個生長發育呈動態的群體，生長發育對兒童體內藥物代謝、藥理作用發揮和治療效果有顯著影響，這使得兒童合理用藥的難度高于成人。目前兒科不合理用藥問題仍然比較突出，兒科處方的審核仍需進一步重視，藥師的實踐能力也亟需提高。

本研究綜合69 所醫療機構的兒科不合理用藥處方案例，確保處方真實、客觀，分析有理有據，可為兒科的處方審核工作提供一定參考和借鑒，但本研究尚存在不足。首先，參與培訓的醫療機構級別參差不齊，所收集的處方案例主要集中在三級醫院，二級醫院的處方樣本量較少，更多的不合理類型可能無法完全覆蓋；其次，本研究所收集案例以門急診不合理處方為主，住院醫囑的不合理處方較少。兒科醫囑審核是處方審核中較難的部分，需結合患者住院期間病歷及各種檢驗檢查結果去評判。隨著信息技術的發展，藥師可不斷完善和優化兒童處方及醫囑知識庫，充分利用合理用藥軟件協助臨床處方審核，降低用藥差錯發生率，加強兒科處方管理，積極推動兒科臨床合理用藥，保障兒童用藥安全。