阿利沙坦酯治療原發性高血壓的臨床綜合評價

段承阿鑫，隋賓艷，艾丹丹，許倩

高血壓是引起心腦血管疾病最重要的危險因素之一，其流行態勢嚴重，會嚴重消耗醫療和社會資源，給家庭和社會造成沉重負擔。目前，高血壓已成為我國一項重要的公共衛生問題，嚴重影響人民健康和經濟社會發展［1］。近年來，高血壓的診斷和治療取得了長足進步，高血壓治療藥物也層出不窮。《中國高血壓防治指南》（2018 年修訂版）［2］指出，應根據患者的危險因素、亞臨床靶器官損害及合并臨床疾病情況合理應用藥物。常用的降壓藥包括利尿藥、鈣通道阻滯劑、腎上腺素受體拮抗藥、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯 劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）。其中，ARB 是繼ACEI 之后又一作用于腎素-血管緊張素系統的新型抗高血壓藥物，具有較好的降壓效果，且不良反應較少，患者治療依從性較高。ARB 現已成為一線降壓藥物，并廣泛應用于臨床。

阿利沙坦酯是我國自主研發、擁有自主知識產權的ARB 類藥物，獲批用于輕、中度原發性高血壓的治療，具有夜間血壓控制優勢，可全面、持久、高質量地降壓。阿利沙坦酯的特點在于不經肝臟代謝，在體內經腸道酯酶水解生成活性代謝產物5-羧酸洛沙坦（EXP-3174），與氯沙坦鉀經肝臟代謝產生相同的活性代謝產物。同時，阿利沙坦酯代謝途徑相對簡單，且具有腎臟保護作用，可在安全有效降壓的同時兼顧保護靶器官。

同時，阿利沙坦酯經過多年的臨床應用，已積累了很多安全性、有效性和經濟性證據。本研究根據《藥品臨床綜合評價管理指南》（2021 年版試行）［3］，以藥品臨床價值為導向，通過對當前可得的證據進行整理，對阿利沙坦酯治療高血壓進行臨床綜合評價，以期為臨床提供循證依據，為進一步保障臨床基本用藥的供應與合理使用提供參考。

1 資料與方法

基于《藥品臨床綜合評價管理指南》（2021 年版試行）［3］，采用快速評估法、文獻資料研究法和關鍵知情人訪談等方法獲得的證據，圍繞阿利沙坦酯治療輕、中度原發性高血壓的安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性等6 個維度，開展臨床綜合評價。

1.1 文獻資料研究

以“阿利沙坦酯”“ allisartan isoproxil”等為關鍵詞，系統檢索中國知網、萬方數據庫、PubMed、Web of Science 等國內外數據庫，以及國家藥品監督管理局網站、藥智網等相關網頁，獲取公開發表的資料信息。

1.2 關鍵知情人訪談

對于未公開發表的文獻以及數據資料，通過對企業代表、相關領域專家、患者代表等進行訪談，補充完善證據。

2 結果

2.1 安全性

2.1.1 評價證據

安全性證據主要來源于4 項臨床試驗：①試驗1：一項多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照、Ⅱ期臨床研究［4］。②試驗2：一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究［5］。③試驗3：一項隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究（深圳信立泰藥業股份有限公司內部資料）。④試驗4：一項隨機、多中心、前瞻性、開放性Ⅳ期臨床試驗（深圳信立泰藥業股份有限公司內部資料）。

2.1.2 評價結果

阿利沙坦酯的不良反應一般輕微且短暫，多數可自行緩解或對癥處理后緩解。①試驗1 中，阿利沙坦酯組80、160 和240mg 組的不良反應發生率分別為8.57%、4.35%和9.59%，氯沙坦鉀50mg組為10.00%，阿利沙坦酯組的不良反應發生率低于氯沙坦組，但各組間無統計學差異。常見的不良反應為頭暈、頭痛、惡心和肝功能異常，不良反應多表現為輕度，部分為中度，均可自行緩解或對癥處理后緩解［4］。②試驗2 中，阿利沙坦酯240mg治療的不良反應發生率與安慰劑相似（8.8% vs 10.1%），組間比較無統計學差異。最常見的不良反應包括頭痛、頭暈、血脂升高、氨基轉移酶升高和高膽固醇血癥；且長期安全性分析結果顯示，經過64 周長期治療后，無死亡事件報告，報告的不良反應共有13種，其中最常見的是血脂升高、頭暈、氨基轉移酶升高和高膽固醇血癥。有3種不良反應被認為與藥物相關，包括頭暈（1.6%）、低血壓（0.8%）和氨基轉移酶升高（0.8%），均為輕度或中度，可自行緩解或通過治療恢復［5］。③試驗3 中，阿利沙坦酯240mg 治療與氯沙坦鉀50mg 治療的不良反應發生率相似（3.5% vs 4.1%）。最常見的不良反應包括頭暈、皮疹和乏力（僅發生于氯沙坦鉀組）；阿利沙坦酯致停藥的不良事件發生率低于氯沙坦鉀組（0.3% vs 2.1%），具有統計學差異。④試驗4 為一項沙坦酯聯合利尿藥或鈣通道阻滯劑對單藥治療未達標高血壓患者的療效及安全性研究，不良反應發生率為7.26%，其中96.2%為輕度、3.8%為中度，未發生重度或可能危及生命的不良反應。

綜上，阿利沙坦酯的安全性證據主要來源于多項隨機對照試驗，證據等級較高。且證據表明，阿利沙坦酯的安全性良好，不良反應發生率與氯沙坦相當；不良反應一般輕微且短暫，多數可自行緩解或對癥處理后緩解。

2.2 有效性

2.2.1 評價證據

有效性證據主要來源于4 項臨床試驗：①試驗1：一項多中心、隨機、雙盲雙模擬、多劑量、陽性藥平行對照、Ⅱ期臨床研究［4］。②試驗2：一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究［5］。③試驗3：一項隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究（深圳信立泰藥業股份有限公司內部資料）。④試驗4：一項隨機、多中心、前瞻性、開放性Ⅳ期臨床試驗（深圳信立泰藥業股份有限公司內部資料）。

2.2.2 評價結果

2.2.2.1 阿立沙坦酯的降壓效果非劣于氯沙坦鉀

試驗3 中，阿利沙坦酯與氯沙坦鉀治療12 周后，坐位血壓（收縮壓/舒張壓）相比基線均有所下降，組間比較無統計學差異。治療12 周后，阿利沙坦酯的達標率和有效率都高于氯沙坦鉀組（分別為57.3% vs 51.3%；64.0% vs 57.3%），組間比較無統計學差異。試驗1 中，阿利沙坦酯與氯沙坦鉀相比，在不同治療時間的降壓一致性更好，波動更小［4］。提示阿利沙坦酯的降壓療效非劣于氯沙坦鉀。

2.2.2.2 阿利沙坦酯的長效、平穩降壓作用

試驗2 中的長期療效分析結果顯示，接受阿利沙坦酯治療后，患者的收縮壓和舒張壓均降低，血壓在32 周時達到穩定狀態，治療24～56 周時的有效率維持在80%以上［5］。在試驗3 中，阿利沙坦酯單藥治療的谷峰比值均＞60%（收縮壓60.71%，舒張壓60.10%），顯示具有長效降壓作用，12 周后動態血壓24h 平均值相對基線的下降值為15.2/10.3mmHg，白天均值下降11.9/10.3mmHg，夜間均值下降15.9/9.0mmHg，與治療前相比，具有統計學差異。在試驗4 中，阿利沙坦酯單藥治療12 周后的動態血壓24h 平均值相對基線的下降值為10.04/5.50mmHg，白天均值下降9.94/5.38mmHg，夜間均值下降10.42/5.44mmHg，與基線比較均具有統計學差異；收縮壓和舒張壓的谷峰比值分別為64.68%和62.66%；平滑指數分別為3.82 和2.92。提示阿利沙坦酯可以長效、平穩降壓。

2.2.2.3 阿利沙坦酯的腎臟保護作用

試驗3 的研究結果顯示，阿利沙坦酯單藥治療12 周后，尿酸較治療前下降24.2μmol/L，具有統計學差異。試驗4 的研究結果顯示，阿利沙坦酯單藥治療12 周后，基線高血尿酸男性患者（基線血尿酸＞420μmol/L）和女性患者（基線血尿酸＞360μmol/L）的血尿酸平均下降38.3μmol/L（降幅7.9%）和33.6μmol/L（降幅8.1%），與基線比較均具有統計學差異。提示阿利沙坦酯能有效降低尿酸。阿利沙坦酯單藥治療12 周后，基線尿蛋白/肌酐水平為30～300mg/g 的患者尿蛋白/肌酐平均降低14.03mg/g（降幅16.1%）。提示阿利沙坦酯能有效降低尿蛋白/肌酐水平。

綜上，阿利沙坦酯的有效性證據主要來源于多項隨機對照試驗，證據等級較高。且證據表明，阿利沙坦酯的降壓效果非劣于氯沙坦鉀。降壓作用長效，可24h 穩定控制血壓，尤其是夜間血壓。降壓作用平穩、谷峰比值高、對靶器官的損害較小；平滑指數高、血壓變異程度小、可降低遠期可能的損害。阿利沙坦酯還能有效降低尿酸和尿蛋白/肌酐水平，具有腎臟保護作用，在實現長效、平穩降壓的同時可兼顧保護靶器官。

2.3 經濟性

2.3.1 評價證據

阿利沙坦酯的經濟性證據來源于北京大學醫學部衛生政策與技術評估中心的成本效果分析研究。研究通過構建馬爾科夫（Markov）模型模擬高血壓的疾病進程（見圖1），基于衛生體系視角評價阿利沙坦酯與氯沙坦鉀對比治療輕中度原發性高血壓的成本效果，以評價阿利沙坦酯治療高血壓的經濟性。各健康狀態間的轉移概率來源于阿利沙坦酯III期臨床研究和已發表的文獻；成本參數來源招標采購網站、醫療機構采集數據以及專家咨詢；健康效用數據來源于公開發表的文獻。成本和效果參數均按5%貼現率進行貼現，運行結果進行半周期校正。采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析處理其不確定性。

圖1 原發性高血壓 Markov 模型結構

2.3.2 評價結果

研究假定初始有10 000 例未發生心血管事件的高血壓患者，分別進入阿利沙坦酯和氯沙坦鉀治療模型。10 年推演結果顯示，與氯沙坦鉀相比，阿利沙坦酯治療可多獲得0.046 個質量調整生命年（QALY），節省2055.63 元，提示阿利沙坦酯更具有優勢。

單因素敏感性分析結果顯示，阿利沙坦酯藥品價格、氯沙坦鉀藥品價格、無心腦血管事件轉移至腦卒中急性期狀態的概率、無心腦血管事件轉移至心肌梗死急性期狀態的概率對成本效果分析的結果影響較大，單因素敏感性分析結果見圖2。結果顯示，阿利沙坦酯藥品價格、H-M 狀態轉移概率、氯沙坦鉀藥品價格、H-S 狀態轉移概率對成本效果分析的結果影響較大。采用蒙特卡洛仿真模擬方法，重復抽樣1000 次，得到的 ICER 散點分布見圖3。

圖2 單因素敏感性分析結果

圖3 概率敏感性分析結果（ICER 散點分布圖）

綜上，敏感性分析結果體現了結果的穩健性。與氯沙坦鉀相比，阿利沙坦酯片治療高血壓的療效更好、健康產出更多，且治療成本更低，經濟性更優。

2.4 創新性

2.4.1 評價證據

創新性證據主要來源于新藥批準。阿利沙坦酯是由我國自主研發的原化學藥品1.1 類口服抗高血壓藥物，屬于非肽類AT1 受體拮抗劑，具有全新的化學結構。同時，阿利沙坦酯也是我國第一個自主研發的ARB，填補了我國在抗高血壓創新藥物研究和開發領域的空白。

2.4.2 評價結果

阿利沙坦酯的創新性評價突破點，在于口服后原藥不經過肝臟代謝，在體內經胃腸道酯酶代謝產生活性代謝產物，不需經肝臟代謝，減少肝臟負擔，同時還能降低尿酸和尿蛋白，有效保護靶器官。

2.5 適宜性

2.5.1 評價證據

適宜性證據主要來源于阿利沙坦酯的技術特點以及使用2 個維度。

2.5.2 評價結果

2.5.2.1 藥品技術特點適宜

根據《藥品臨床綜合評價管理指南》（2021 年版試行）［3］，適宜性包括藥物技術特點適宜和藥品使用適宜，其中藥物技術特點適宜可從藥品標簽標注、藥品說明書、儲存條件等方面進行評價：①阿利沙坦酯的標簽標注清楚明確、信息齊全、文字清晰易辨，便于患者及醫生的辨認和保存。②阿利沙坦酯的藥品說明書專業術語準確、內容全面、表述清楚、信息及時更新。規范準確的說明書，有利于醫生對藥品的正確認識，提高醫囑的準確性，降低用藥缺陷，同時便于提高患者對藥品的認知度及臨床用藥安全。③阿利沙坦酯的貯藏條件為密封，干燥保存即可，無特殊要求，便于存儲，易保證藥品的穩定性，可較好地保障藥品質量。

2.5.2.2 藥品使用適宜

對于大多數患者，阿利沙坦酯的起始和維持劑量為口服給藥240mg，qd。阿利沙坦酯的常見包裝規格為240mg×7，方便患者服用，即對于大部分患者，每日口服1 片，每周服用1 盒。食物會降低阿利沙坦酯的吸收，建議患者不要與食物同時服用，但其無禁忌食物。與其他ARB 類藥物一樣，阿利沙坦酯與鋰劑聯用須慎重；與引起血鉀水平升高的藥物聯用時，建議監測血鉀水平；與非甾體抗炎藥聯用時，抗高血壓的療效可能會被降低。暫無證據證實阿利沙坦酯與其他藥物具有有臨床意義的相互作用。

綜上，阿利沙坦酯使用方便、便于存儲、無禁忌食物，藥物相互作用同其他ARB 類藥物一致。在藥物技術特性和藥品使用方面都具有較好的適宜性，可在基層醫療機構推廣使用；便于高血壓的社區管理，符合分級診療“急慢分治”的要求，可較好地適應當前醫院的分級診療體系。

2.6 可及性

2.6.1 評價證據

可及性證據主要來源于臨床常用的ARB 類抗高血壓原研產品的價格水平、可獲得性（阿利沙坦酯近5 年來市場覆蓋、配送情況）以及可負擔性等。

2.6.2 評價結果

2.6.2.1 價格水平

目前，臨床常用的ARB 類抗高血壓原研產品的價格水平見表1。常用的ARB 類抗高血壓藥物均在《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（醫保目錄）內，而目前只有纈沙坦在《國家基本藥物目錄》（基藥目錄）內。各藥品的日均費用在1.53～9.00 元，阿利沙坦酯的最大日均費用為4.30元，價格水平在同類藥品中較低。

表1 ARB 類抗高血壓藥原研藥價格水平

2.6.2.2 可獲得性

①醫院和區域覆蓋情況：2016～2020 年，阿利沙坦酯在各級醫院的覆蓋數都有較大幅度增加（見圖4）。截至2020 年10 月，覆蓋醫院總數達5252 家，較2016 年增長3401%，其中一級及其他（含鄉鎮衛生院等）基層醫療機構增幅最大，由60 家增長到3793 家。目前覆蓋的醫院中，三級醫院、二級醫院、一級及其他（含鄉鎮衛生院等）的占比分別為11.3%、16.5%、72.2%，以基層醫院為主（見圖5）。

圖4 2016～2020 年阿利沙坦酯醫院覆蓋情況（截至2020 年10 月）

圖5 阿利沙坦酯各級醫院覆蓋占比（截至2020 年10 月）

2016～2020 年，阿利沙坦酯在區域的覆蓋數也有較大幅度的增加（見圖6）。截至2020 年10 月，阿利沙坦酯已覆蓋30 個省份、297 個城市、1263個區縣。其中區縣的覆蓋數增長最快，較2016 年增長953%。

圖6 2016～2020 年阿利沙坦酯區域覆蓋情況（截至2020 年10 月）

②銷售情況：銷售情況能反映實際的阿利沙坦酯實際市場覆蓋情況。2016～2020 年，阿利沙坦酯的銷售量和銷售額都有較大增長（見圖7 和圖8）。截至2020 年10 月，總銷售量由2.2 萬盒增長至955 萬盒。其中三級醫院的銷售量最多，增長最快；二級醫院和一級及其他醫院的銷售量較接近。2016～2020 年，總銷售額由145 萬元增長至3.7 億元。2018 和2020 年的增長有所減緩，推測是由于在這2 年實行新的談判價格所致，價格分別下降27%和15%。其中三級醫院的銷售額最高、增長最快，二級醫院和一級及其他醫院的銷售額較接近。

圖7 2016～2020 年阿利沙坦酯銷售量情況

圖8 2016～2020 年阿利沙坦酯銷售額情況

③配送情況：截至2020 年10 月，阿利沙坦酯配送合作商包括159 家一級商、626 家二級商和966 家三級商（含零售），覆蓋華北、東北、西南、華中、華南和東北地區（見圖9），配送物流網絡較為完善。此外，阿利沙坦酯有27 家合作電商，在華北、華東、西南和華南地區有較多分布（見圖10），進一步保障了配送。

圖9 阿利沙坦酯區域配送情況

圖10 阿利沙坦酯合作電商情況（家）

④生產情況：阿利沙坦酯的產能充足，原材料供應穩定，無藥品供應短缺風險。2020 年，阿利沙坦酯銷量約0.99 億片/年，生產企業為深圳信立泰藥業有限公司，產能為3.5 億片/年。2021 年，新的生產線竣工完成，阿利沙坦酯產能提升至11 億片/年。此外，阿利沙坦酯的原料藥生產廠家為信立泰集團的分公司惠州信立泰藥業有限公司，供應穩定。

2.6.2.3 可負擔性

阿利沙坦酯的人均年治療費用為1569.5 元（4.30 元/天·365 天），為國家基本醫療保險乙類藥物，醫保報銷后個人自付約784.75 元（按平均門診個人自付例比50%計算）。2020 年，全國居民人均可支配收入為32 189 元［6］，家庭戶均人數約為2.62 人［7］，推算家庭可支配收入為84 335.18 元，阿利沙坦酯治療醫保報銷后的人均自付費用占家庭可支配收入的0.93%，未造成災難性醫療支出，可負擔性較好。

綜上，阿利沙坦酯有較好的可及性。其價格水平在同類藥品中較低，醫保報銷后患者自付年費用為784.75 元，給家庭帶來的經濟負擔較小，可負擔性較好。阿利沙坦酯有較好的可獲得性：在醫院和區域配備使用方面，覆蓋范圍廣、數量多；在配送方面，阿利沙坦酯在各區域內有多家合作商，配送物流網絡較為完善，無配送短缺風險；在生產方面，阿利沙坦酯的產能充足，原料供應穩定，無藥品供應短缺風險。

3 討論

高血壓是心血管病的主要危險因素，是心血管病死亡最主要的原因［8-9］。阿利沙坦酯屬于高血壓治療的臨床基本藥物，口服給藥后經胃腸道酯酶代謝，產生與氯沙坦鉀經肝臟代謝后相同的活性代謝產物EXP-3174。阿利沙坦酯不經過肝酶代謝，因此與氯沙坦相比藥物相互作用少，聯合用藥更安全［1，10］。鄧超等［11］的藥動學研究顯示，阿利沙坦酯240mg 單次口服后生成EXP-3174 的受試者藥時曲線下面積高于氯沙坦鉀100mg 組。表明阿利沙坦酯具有較好的臨床安全性和有效性，這與本研究結果相符。阿利沙坦酯不良反應一般輕微且短暫，多數可自行緩解或對癥處理后緩解。本研究結果提示，阿利沙坦酯能夠有效降低輕、中度高血壓患者血壓，且降壓作用長效而平穩，能有效降低尿酸和尿蛋白/肌酐，在高質量降壓的同時兼顧靶器官保護。在經濟性方面，成本效果分析結果顯示，對于輕、中度高血壓患者，阿利沙坦酯與氯沙坦鉀治療相比更具成本效果。在創新性方面，阿利沙坦酯為我國自主研發的1.1 類創新藥物，填補了我國在抗高血壓創新藥物研究和開發領域的空白。在適宜性方面，阿利沙坦酯便于儲存、方便服用，無特殊藥品和食物禁忌，在藥物技術特性和藥品使用方面都具有較好的適宜性，可在基層醫療機構推廣使用，并與當前的分級診療體系相適宜。在可及性方面，阿利沙坦酯的價格水平較低、可負擔性較好，醫院、區域及市場覆蓋較廣，物流網絡完善，產能充足，無供應短缺風險，可獲得性較好。本研究也存在一定的局限性，安全性和有效性數據主要來源于已發表及未發表的內部隨機對照試驗數據，未來仍需要大樣本的真實世界數據來驗證評估結果的可靠性。