我國基本藥物目錄與醫保目錄收錄2 型糖尿病治療藥物的差異分析

牛子冉，唐彥，唐筱婉，趙彬

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院藥劑科，北京 100730

我國糖尿病患病率逐年上升，是威脅人類健康的重要疾病之一。2020 年發布的流行病學調查結果顯示，我國成人糖尿病患病率達12.8%，患者數高達1.298 億人［1］。基本藥物是指適應基本醫療衛生需求、防治必需、安全有效、價格合理、使用方便的藥品。國家基本藥物目錄是各級醫療衛生機構配備使用藥品的依據，我國現行版本為2018 年版《國家基本藥物目錄》（National Essential Medicines List 2018，NEML-2018）［2］。2021 年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（National Reimbursement Medicines List 2021，NRML-2021）［3］是我國基本醫保的支付依據。隨著國內外2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）治療藥物的研發進展，部分藥物的臨床應用循證醫學證據日益豐富，2020 年版《中國2 型糖尿病防治指南》（以下簡稱：指南2020 版）中的T2DM 治療藥物也有所更新［4］。臨床指南旨在傳遞國內外藥物治療的新證據，為臨床診治提供依據，指導臨床合理用藥。本研究通過分析NEML-2018 和NRML-2021 中收錄指南2020 版推薦治療T2DM 藥物的差異，以期為國家藥物目錄的調整和完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

NEML-2018 來源于國家衛生健康委員會2018年10 月25 日在官網發布的《關于印發國家基本藥物目錄（2018 年版）的通知》；NRML-2021 來源于國家醫療保障局2021 年12 月3 日發布的《國家醫保局 人力資源社會保障部關于印發〈國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021 年）〉的通知》；指南2020 版來源于中華醫學會糖尿病學分會2021 年4 月公開發布的《中國2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）。

1.2 研究方法

對NEML-2018、NRML-2021 和指南2020版中收錄的T2DM 治療藥物的品種、數量、劑型、規格進行比較與分析。

2 結果

2.1 口服降糖藥收錄情況比較

血糖升高通常由2 個主要病理生理改變引起，即胰島素抵抗和胰島素分泌不足。口服降糖藥包括刺激胰島β細胞分泌胰島素的促泌劑、增加靶細胞對胰島素作用敏感性的增敏劑以及其他機制的多種藥物［4］。目前口服降糖藥可分為雙胍類、磺脲類胰島素促泌劑、非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）。目前臨床中應用的雙胍類藥物主要為二甲雙胍，國內外指南中二甲雙胍均為T2DM 患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯用中的基本用藥，NEML-2018 和NRML-2021 均有收錄；指南2020 版推薦的磺脲類胰島素促泌劑有5 種，分別為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮，NEML-2018 和NRML-2021 均有收錄；對于其他幾類藥物，包括非磺脲類胰島素促泌劑、TZDs、α-糖苷酶抑制劑和SGLT2i，NRML-2021 均有收錄，而NEML-2018 均各收錄1 種，分別為瑞格列奈、吡格列酮、阿卡波糖和達格列凈，DPP-4i 類藥物只收錄西格列汀和利格列汀。此外，NRML-2021 中還收錄了6 種復合制劑。具體收錄情況見表1，因指南2020 版中未推薦復合制劑具體藥物，故未在表格中列出。

表1 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中口服降糖藥收錄情況 種

2.2 胰島素制劑收錄情況比較

胰島素治療是降低患者血糖水平的另一重要手段。當T2DM 患者口服降糖藥無法達到治療目標時，需加用胰島素控制血糖水平，降低并發癥發生風險。按來源和化學結構，胰島素可分為動物源胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物；根據作用特點的差異，胰島素可分為超短效胰島素類似物、常規（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素、長效胰島素類似物、預混胰島素、預混胰島素類似物以及雙胰島素類似物。

NRML-2021 收錄較為全面，基本涵蓋我國已上市的胰島素制劑。NEML-2018 收錄了動物源胰島素注射液、重組人胰島素注射液（短效、中效和預混30R）及長效胰島素類似物甘精胰島素U100，而其他胰島素類似物未收錄，包括超短效胰島素類似物、部分長效胰島素類似物、預混胰島素類似物及雙胰島素類似物。NEML-2018 未收錄的超短效胰島素類似物包括賴脯胰島素、谷賴胰島素和門冬胰島素；未收錄的長效胰島素類似物包括甘精胰島素U300、地特胰島素和德谷胰島素；未收錄的預混胰島素類似物包括雙時相賴脯胰島素、雙時相門冬胰島素、雙胰島素類似物德谷門冬雙胰島素。具體收錄情況見表2。

表2 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中胰島素制劑收錄情況

2.3 胰高血糖素樣肽1 受體激動劑（glucagonlike peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）收錄情況比較

GLP-1RA 可通過激活GLP-1 受體，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，進而抑制食欲、減少進食量，達到降低血糖作用。我國已上市的GLP-1RA 可根據給藥頻次分為日制劑［如利拉魯肽、艾塞那肽（5～10μg）、貝那魯肽、利司那肽］和周制劑［如艾塞那肽（微球制劑，2mg）、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽］

NRML-2021 收錄的GLP-1RA 品種有利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、貝那魯肽、度拉糖肽、洛塞那肽、司美格魯肽等，其中度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽的給藥頻率為每周1 次。NEML-2018 目錄僅收錄1 種GLP-1RA，即利拉魯肽，給藥途徑為皮下注射，給藥頻率為每日1 次。詳見表3。

表3 NEML-2018、NRML-2021 及指南2020 版中GLP-1A 藥物收錄情況

3 討論

自1979 年至今，NEML 共更新10 版，每次更新均依照遴選原則，從國家基本藥物專家庫中隨機抽取專家成立咨詢專家組和評審專家組，根據循證醫學、藥物經濟學對納入遴選范圍的藥品進行技術評價，提出遴選意見［5］。為滿足不斷變化的臨床需求，NRML 于2015 年首次開啟動態調整，主要采用企業申報制度，由相關專家進行評審，決定納入或談判［6］。NEML-2018 和NRML-2021 具有一定時間差，因此在收錄藥物品種上會有較大差異。本研究對比了NEML-2018 和NRML-2021 對指南2020 版推薦治療T2DM 藥物的收錄情況，以期為NEML 的完善提供參考。

3.1 新型口服降糖藥品種

指南2020 版推薦的各類口服降糖藥NEML-2018 和NRML-2021 均有收錄。其中，二甲雙胍作為糖尿病治療的基石藥物，在國內外指南中均作為 T2DM 患者一線用藥推薦［7-8］。

在T2DM 疾病進展中，若單獨使用二甲雙胍后患者血糖仍不能達標，則應聯合其他藥物進行治療［9-10］。NEML-2018 和NRML-2021 中收錄的磺脲類胰島素促泌劑包括格列本脲、格列美脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齊特5 種，均為第二代磺脲類降糖藥且降糖機制類似。老年患者或肝、腎功能不全者使用磺脲類藥物后發生低血糖風險較高，建議在有其他不同機制藥物選擇的情況下，可相應減少同類藥物的收錄。

近年來，新型口服降糖藥日益受到臨床重視。SGLT2i 可通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收，促進尿糖排泄而發揮降糖作用［11］，且有多項研究證實患者服用 SGLT2i 后可在心血管及腎臟結局中獲益［11-16］。指南2020 版建議，合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或慢性腎臟病或心力衰竭的T2DM 患者若無相關禁忌癥，則可在二甲雙胍的基礎上加用SGLT2i。對于射血分數降低的心衰治療，《2021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》推薦SGLT2i 加入新四聯療法［17］。

NEML-2018 中只收錄了1 種SGLT2i 藥物，即達格列凈。有研究顯示，服用達格列凈后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生風險與安慰劑比較無統計學差異（P=0.17），而恩格列凈和卡格列凈均可顯著降低MACE 風險［13-14］；在心力衰竭方面，3 種藥物均可有效降低心力衰竭住院風險［12-15］；在腎臟結局方面，與安慰劑相比，卡格列凈降低終末期腎臟疾病、肌酐清除率倍增和因腎病死亡的發生率達34%［16］。3 種SGLT2i 在3 個終點均顯示出不同程度的臨床獲益。心血管及腎臟方面的并發癥是糖尿病患者的常見并發癥，不同種類的SGLT2i 可滿足不同并發癥患者的治療需求。

3.2 胰島素類似物品種

指南2020 版推薦，若患者在胰島素起始治療的基礎上其血糖水平仍未達標，可采用胰島素強化治療，包括餐時加用基礎胰島素或預混胰島素類似物。采用基因工程對胰島素進行結構修飾或改變理化性質而生產的胰島素類似物，可模擬生理性胰島素分泌，減少低血糖發生風險。NEML-2018 未收錄超短效胰島素類似物、部分長效胰島素類似物及雙胰島素類似物。與人胰島素相比，超短效和長效胰島素類似物在有效性和安全性方面均顯示出一定的優勢［18-19］。甘精胰島素U300 和德谷胰島素的作用時間分別可達36h 和42h［19-20］，已被2021 年版《世界衛生組織基本藥物標準清單》［21］（WHOEML）收錄，二者在有效性與低血糖發生風險方面相似［22］。

3.3 GLP-1RA 制劑品種

近年來，有研究提供了GLP-1RA 的心血管獲益證據［23］。GLP-1RA 能有效降低糖化血紅蛋白，降低體重，降低心血管事件發生率，心血管死亡風險降低12%，全因死亡風險降低12%。對于患有T2DM 和已確診ASCVD、存在多種 ASCVD 危險因素的患者，推薦使用SGLT2i 或GLP-1RA，以降低MACE 風險［24］。

GLP-1RA 周制劑適用于伴ASCVD 或高危心血管疾病風險的T2DM 患者，可提高患者依從性，降低低血糖發生風險［25-26］。有研究顯示，度拉糖肽可降低伴有ASCVD 的T2DM 患者的MACE 發生率［27］；司美格魯肽可顯著降低患者糖化血紅蛋白水平及MACE 發生率［28］。目前，國內周制劑中僅司美格魯肽獲批心血管疾病適應癥。

綜上，對于指南2020 版推薦的國內外具有較佳循證醫學證據的T2DM 治療藥物，NEML-2018 在品種收錄上尚有待更新。近年來NRML 轉變遴選方式，依托于以藥物經濟學專家評價為基礎的談判和競價，完成了動態調整［29］。NEML 在更新過程中也在不斷完善與調整，但與WHO-EML和NRML 相比，我國NEML 在遴選程序等方面仍有待完善，《國家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》［5］對基本藥物遴選程序作了概括性說明，借鑒國際經驗，結合我國用藥特點，依據循證醫學證據、藥物經濟學評價，合理確定藥品收錄品種和數量，但目前仍未形成完整的評價體系。建議國家藥物目錄根據臨床應用、循證醫學證據及時調整，使藥物的遴選更加科學、公開，保證基本藥物供應，減輕患者用藥負擔。