亞臨床庫欣綜合征皮質醇水平與腎上腺影像學指標的相關性分析

歐陽茹，尹雅琪，王巖，程愈，李一君，臧麗，陳康，杜錦，裴育，王先令，郭清華，呂朝暉，竇京濤，巴建明，母義明，谷偉軍*，全會標

1解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科，北京 100853；2三亞中心醫院內分泌科，海南三亞 572000；3海南醫學院附屬海南醫院/海南省人民醫院內分泌科，海南海口 570311；4解放軍總醫院第一醫學中心放射科，北京 100853

腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)是指因非腎上腺疾病而行腹部CT、MRI、超聲等檢查時發現的腎上腺腫瘤。2016年歐洲內分泌學會(European Society of Endocrinology，ESE)和歐洲腎上腺腫瘤研究網絡(European Network for the Study of Adrenal Tumors，ENSAT)聯合推出的AI管理指南推薦腎上腺CT或MRI檢查用于AI的影像學評估[1]。隨著AI的檢出率逐年增高，有研究發現，經內分泌系統評估后AI的主要病因為腎上腺無功能瘤和亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing's syndrome，SCS)[2]。目前國內外罕有研究探討SCS與腎上腺影像學指標的關系，且尚無大規模研究分析SCS患者皮質醇水平與腎上腺影像學形態的關系。本研究初步探討了不同皮質醇水平的SCS患者臨床指標及腎上腺影像學指標可能存在的差異，旨在為臨床醫師提供可判斷SCS皮質醇水平高低的新指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2010年1月－2020年1月在解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科住院、經系統內分泌評估后臨床診斷的SCS患者122例。本研究獲解放軍總醫院第一醫學中心倫理委員會批準(S2021-555-01)。盡管SCS的確診試驗及最佳診斷切點指標尚存在一定爭議[3]，但遵循ESE/ENSAT的指南推薦，SCS診斷標準如下：(1)缺乏多血貌、紫紋、皮膚淤斑等庫欣綜合征(Cushing's syndrome，CS)的典型特征；(2)實驗室內分泌系統評估以下指標中兩項以上異常：血促腎上腺皮質激素-皮質醇(adrenocorticotropic hormone-cortisol，ACTH-F)節律、24 h尿游離皮質醇(24 h urinary free cortisol，24 h UFC)、午夜0:00時皮質醇水平(F0:00)等；(4)升高的血皮質醇不能被1 mg地塞米松抑制試驗(1 mg dexamethasone suppression test，1 mg DST)抑制(即1 mg DST-F8:00≥50 nmol/L)。納入標準：經臨床及內分泌功能評估為SCS者。排除標準：(1)就診前半年內有外源性糖皮質激素藥物使用史，有嚴重肝腎功能異常及酗酒、抑郁病史；(2)臨床或術后病理診斷不支持SCS；(3)未在解放軍總醫院第一醫學中心放射科行腎上腺薄層CT掃描，不能準確測量腎上腺影像學指標者；(4)臨床檢查資料欠缺，未能完整進行內分泌功能評估；(5)術后病理不支持SCS的患者。最終納入65例SCS患者。納入的65例SCS患者均行1 mg DST，根據1 mg DST-F8:00水平， 以138 nmol/L為切點分為低水平組(n=36)與高水平組(n=29)。低水平組患者50 nmol/L≤1 mg DST-F8:00≤138 nmol/L，提示可能存在自主皮質醇分泌；高水平組患者1 mg DST-F8:00>138 nmol/L，提示存在自主皮質醇分泌[1]。

1.2 資料收集 收集所有患者的一般資料、化驗檢查及腎上腺影像學資料等。采用全自動生化分析儀檢測血糖、血脂、血鉀等生化指標，行75 g口服葡萄糖耐量試驗評估糖代謝情況。計算穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μU/ml)/22.5。所有患者均在解放軍總醫院第一醫學中心行腎上腺薄層CT掃描(層厚2 mm)，測量患側及對側腎上腺的長度、寬度、高度并計算相應體積，病變最大徑按軸向長度測量，寬度則為橫徑在軸面上與腎上腺最大徑成直角相交的橫徑，長度與寬度成直角交叉，最大高度測量為冠狀面高度。簡單體積計算采用橢圓形公式：體積=(4π/3)×(長度/2×寬度/2×高度/2)。以上所有腎上腺影像學的相關測量均由影像學放射科醫師及臨床內分泌科醫師共同完成。

1.3 指標分析 比較高水平組與低水平組SCS患者的臨床特點、生化指標、ACTH-F水平、腎上腺影像學指標(包括腫瘤好發側、病變側占位，以及對側腎上腺的長度、寬度、高度、體積、CT值等)的差異。采用logistic回歸分析兩組SCS患者1 mg DST-F8:00與對側腎上腺寬度的關系，然后行多因素線性回歸分析對側腎上腺長度、寬度、高度與不同代謝指標的關系。

1.4 統計學處理 采用Empower States統計軟件(www.empowerstats.com)及R 4.0軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布者以表示，兩組間比較采用t檢驗，呈偏態分布者以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗；納入性別、年齡、發病年齡、病程、體重指數(BMI)、ACTH8:00、1 mg DSTACTH8:00和腫瘤直徑為調整變量，logistic回歸分析兩組SCS患者的1 mg DST-F8:00與對側腎上腺寬度的關系；采用多因素線性回歸逐次分析對側腎上腺長度、寬度、高度與血壓、血糖、血脂、骨代謝等指標的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組SCS患者的一般資料比較 65例SCS患者中男19例，女46例，男女比例為1:2.4。低水平組SCS患者的年齡[(56.7±10.6)歲vs. (47.1±10.7)歲，P<0.001]、起病年齡[(56.2±10.8)歲vs. (47.0±10.9)歲，P=0.001]均明顯高于高水平組，且低、高水平兩組SCS患者男女比例差異有統計學意義(15/21vs.4/25，P=0.014)。兩組間其余指標如病程、BMI、血壓、血糖、血脂、骨密度、合并相關代謝異常等差異無統計學意義(P>0.05)。高水平組F0:00及1 mg DST-F8:00明顯高于低水平組(P<0.001)，但24 h UFC、ACTH0:00、ACTH8:00、ACTH16:00、F8:00、F16:00及1 mg DST-ACTH8:00兩組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組SCS患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data in two groups of SCS patients

2.2 兩組患者腎上腺影像學指標比較 低水平組左側腎上腺病變較右側多見，而高水平組則相反，兩組比較差異有統計學意義(P=0.011)。兩組腫瘤的長度、寬度、高度、體積、平掃及增強掃描CT值差異無統計學意義。此外，兩組對側腎上腺的長度、高度、體積差異亦無統計學意義，但高水平組的SCS患者對側腎上腺寬度小于低水平組(P=0.007)(表2)。

2.3 兩組SCS患者1 mg DST-F8:00水平與對側腎上腺寬度的關系 未調整變量時，logistic回歸分析結果顯示，兩組SCS患者的1 mg DST-F8:00與對側腎上腺寬度呈明顯負相關(β=-1.79，95%CI -3.05～-0.52，P=0.007)。考慮不同因素可能影響對側腎上腺寬度，分批次納入性別、年齡、發病年齡、病程、BMI、ACTH8:00、1 mg DST-ACTH8:00、腫瘤直徑為調整變量并逐一行logistic回歸分析，仍可見兩組SCS患者的1 mg DST-F8:00與對側腎上腺寬度呈明顯負相關(表3)。

表3 兩組SCS患者1 mg DST-F8:00水平與對側腎上腺寬度關系的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of the relationship between 1 mg DST-F8:00 level and the contralateral adrenal width in two groups of SCS patients

2.4 對側腎上腺寬度與不同代謝指標的關系 由于高水平組SCS患者對側腎上腺寬度更小，因此進一步分析對側腎上腺長、寬、高與SCS患者血壓、血糖、血脂及骨代謝指標的關系。以對側腎上腺長度、寬度、高度為自變量，分批次以收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、骨鈣素為因變量，行多因素線性回歸分析對側腎上腺影像學指標與上述代謝指標的關系，結果顯示，舒張壓與對側腎上腺寬度呈明顯負相關(β=-2.484，95%CI -3.883～-1.085，P=0.002)，而各指標與對側腎上腺長度、高度均無明顯相關性(表4)。

表4 SCS患者對側腎上腺長度、寬度、高度與不同代謝指標的多因素線性回歸分析[β(95%CI)]Tab.4 Multivariate linear regression analysis of contralateral adrenal length, width and height in patients with SCS [β(95%CI)]

3 討 論

AI通常指在缺乏明顯腎上腺疾病的臨床特征時，經腹部影像學檢查而意外發現的腎上腺腫瘤，其病因可能為無功能瘤、SCS、CS、原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤等。國外有研究指出，AI在成人中檢出率約10%，SCS占AI病因的5%～20%，這些患者存在亞臨床皮質醇高分泌現象[4-6]。Beierwaltes等[7]早在1972年即報道了SCS。隨著腹部影像學檢查的普及、AI檢出率的增高，越來越多的SCS被診斷出來并受到重視。部分AI患者激素分泌評估可見皮質醇水平升高，但缺乏CS的典型表現(如多血質、滿月臉、水牛背、寬大紫紋、皮膚菲薄等)，同時不能被1 mg-DST抑制，此類患者被歸為SCS。

SCS患者常為了行激素功能評估就診于內分泌科，而內科醫師較放射科醫師的影像學相關知識儲備較少，故常忽略或尚未完全掌握影像學檢查給予臨床診療的特殊提示。因此，不少學者開展了相關臨床研究以探討腎上腺腫瘤的影像學特征。Crimì等[8]的系統評價分析了CT紋理對腎上腺腫塊診斷的準確性；Sherlock等[9]指出，AI行CT平掃時，當腫瘤直徑>4 cm、呈不均一性改變、血管增多及CT值>10 HU常提示惡性或惡性可能。李樂樂等[10]對1941例不同直徑AI患者腎上腺影像資料進行分析以探討腎上腺影像學腫瘤大小、CT值等對腫瘤良惡性的判斷價值，結果發現，SCS直徑在2.1～4.0 cm的患者所占比例最高，與本研究SCS患者平均腫瘤大小一致。但至今國內外尚無大規模研究對比不同皮質醇水平SCS患者的腎上腺影像學資料。

由于存在一定程度的皮質醇自主分泌，升高的皮質醇對下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamuspituitary-adrenal，HPA)軸產生反饋抑制作用，因此對側腎上腺皮質可發生一定程度萎縮。有研究報道，CS與SCS是兩種不同基因改變的疾病，可能具有不同的生物學行為，臨床上均可見皮質醇水平升高，但CS的皮質醇水平較SCS更高[11]。本研究團隊前期對118例SCS患者進行研究發現，女性患者1 mg DST-F8:00水平明顯高于男性[12]。此外，有研究發現，與CS比較，SCS患者腎上腺切除術后HPA軸恢復時間較快，且與皮質醇水平升高有關[13]。2018年，日本一項關于SCS患者手術后激素替代治療的研究表明，對側腎上腺寬度是SCS患者術后激素替代持續時間的重要獨立預測因素，其術后激素替代時長與對側腎上腺寬度呈負相關；同時1 mg DST-F8:00水平與SCS患者術后激素替代時間延長明顯相關[14]。綜上，推測SCS患者1 mg DST-F8:00水平與對側腎上腺寬度明顯相關，1 mg DST-F8:00水平越高對HPA軸的反饋抑制作用越明顯，故對側腎上腺萎縮越明顯，本研究結果也證實了上述推測。本研究發現，兩組SCS患者1 mg DST-F8:00升高水平與對側腎上腺寬度呈明顯負相關(β=-1.79，95%CI-3.05～-0.52，P=0.007)，但與對側腎上腺的長度、高度、體積無明顯相關，這可能與腎上腺本身結構有關。腎上腺組織由不同的組成部分構成，由內向外分別為髓質及皮質結構。當機體血皮質醇升高對HPA軸產生抑制作用時，往往使對側腎上腺的萎縮改變發生在外周的皮質層。因此，在測量SCS患者的對側腎上腺時，因腎上腺皮質占寬度測量的主要成分，故其長軸和高度幾乎是不變的，僅短軸(寬度)發生變化。

既往通常認為高皮質醇水平與向心性肥胖、高血壓、高血糖、高血脂及骨質疏松等有關[15-17]。本研究結果顯示，皮質醇高水平組患者發病年齡較低水平組更低，提示這些患者隨著疾病的發生發展可能會出現更多的代謝并發癥，預后更差，臨床工作中對其應給予重點關注及密切隨訪。本研究將1 mg DST-F8:00以138 nmol/L為切點劃分為高水平與低水平兩組SCS患者，兩組間癥狀、體征無明顯差異，相關臨床指標及合并代謝紊亂也無明顯差異，考慮可能原因為上述兩組SCS患者的皮質醇水平均為輕度升高，同時不排除可能與病程、研究樣本量、隨訪時間等因素相關。隨著患病時間的延長，SCS患者皮質醇水平可能進一步升高，且HPA軸的抑制更明顯，可導致對側腎上腺萎縮加重、更容易出現代謝異常改變及心血管事件增多等。此外，本研究進一步通過多因素回歸分析SCS患者對側腎上腺寬度與不同代謝指標的關系發現，對側腎上腺寬度的增加可在一定程度上改善舒張壓，兩者呈明顯負相關(β=-2.484，95%CI -3.883～-1.085，P=0.002)。但本研究為橫斷面調查，研究因素與結論的關系是探索性的，其因果關系仍需通過前瞻性研究加以證實。

目前對SCS的最佳治療意見尚未統一[18]，但已有多個研究指出，經腹腔鏡手術切除較非手術治療可明顯改善相關代謝指標[19-20]。不同皮質醇水平的SCS患者代謝異常的差異及原因尚未完全明確，未來應關注并長期隨訪SCS患者的預后。綜合考慮腎上腺影像學指標、生化檢查及內分泌系統評估結果等對臨床診療SCS有較大幫助。

綜上所述，本研究發現，1 mg DST-F8:00水平更高的SCS患者對側腎上腺寬度更小，且舒張壓更高。但本研究尚存在一定局限性：為單中心、回顧性研究，樣本數量有限，可能使研究結果產生一定偏倚。為進一步闡明SCS患者皮質醇水平與腎上腺影像學指標的確切關系，未來尚需開展多中心、大規模、長期的前瞻性研究。