間斷重復應用左西孟旦治療肺動脈高壓右心衰竭的臨床觀察Δ

韋 斌，張朝勇，鄧 燕，鐘詩穎，韋 哲，黃 凱#（.廣西醫科大學第一附屬醫院心臟重癥監護室，南寧 5300；.廣西醫科大學第一附屬醫院超聲科，南寧 5300）

肺動脈高壓是一種以毛細血管前肺血管異常高壓為特征的疾病，右心衰竭是肺動脈高壓患者的嚴重并發癥之一，肺動脈高壓患者一旦進展為右心衰竭，其死亡率會顯著升高[1]。目前，臨床用于治療肺動脈高壓所致右心衰竭的藥物有限，且存在明顯的不良反應，限制了這些藥物的療效發揮和使用范圍。例如鹽酸多巴酚丁胺雖然可以增強心肌收縮力和降低右心室后負荷，但同時會引起心動過速，導致舒張期灌注時間縮短；米力農雖有直接的強心作用，但會引起體循環擴張，從而導致低血壓的發生，最終限制其在右心衰竭的應用[2]。

左西孟旦是一種鈣增敏型強心劑，主要通過增強肌鈣蛋白C對鈣離子的敏感性來產生強心作用；該藥因具有不增加心肌細胞內鈣離子濃度，不會引起鈣超載和心肌耗氧量增加的特點，而使其在心衰治療領域備受關注[3]。臨床試驗證實，間斷重復應用左西孟旦可以改善進展性左心衰竭患者的心功能[4－6]，國內外的指南也均推薦左西孟旦用于左心衰竭的治療[7－9]。但是左西孟旦治療肺動脈高壓右心衰竭的證據有限，目前的研究均為單次應用左西孟旦治療肺動脈高壓并發急性右心衰竭的病例對照研究[10－11]，而對于肺動脈高壓導致的右心衰竭，間斷重復應用左西孟旦是否有效、安全性如何，尚無相關的研究報道。因此，本研究觀察了間斷重復應用左西孟旦治療肺動脈高壓右心衰竭患者的療效和安全性，旨在為臨床應用強心劑治療右心衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）符合《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》[12]，診斷為Ⅰ類肺動脈高壓，危險分層為中危或高危；（2）存在右心衰竭臨床表現，符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]；（3）世界衛生組織（World Health Organization，WHO）心功能分級為Ⅲ或Ⅳ級[12]，超聲心動圖三尖瓣環收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）＜17 mm；（4）因肺動脈高壓右心衰竭再次入院。

本研究的排除標準為：（1）年齡＜18 歲者；（2）妊娠期婦女；（3）合并腎衰竭（肌酐清除率＜30 mL/min）、肝衰竭（凝血酶原比＜50%）、急診手術、低血壓（平均動脈壓＜60 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）或者心動過速（心率＞120 次/min）者。

1.2 研究對象

選取2019 年1 月－2021 年5 月因肺動脈高壓右心衰竭再次在廣西醫科大學第一附屬醫院住院治療的患者70例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各35 例。其中觀察組男性14 例、女性21 例，年齡（38.57±9.55）歲；對照組男性12 例、女性23 例，年齡（36.37±8.06）歲。兩組患者的年齡、性別、疾病種類、肺動脈平均壓、肺動脈高壓危險分層、WHO心功能分級等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究方案經醫院倫理委員會審查通過（倫理批件號2018-KY-E-130）。所有患者均知情同意并簽署了知情同意書。

表1 兩組患者的基本資料比較

1.3 治療方法

所有患者遵循《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》[12]中的肺動脈高壓危險分層指導應用2 種或3 種靶向藥物治療。其中中危患者應用2種靶向藥物，包括他達拉非片[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20193313，規格5 mg]口服5～20 mg，每天1次；安立生坦片（常州恒邦藥業有限公司，國藥準字H20183321，規格5 mg）口服10 mg，每天1次。高危患者應用3種靶向藥物，包括他達拉非片（用法用量同中危患者）、安立生坦片（用法用量同中危患者）、曲前列尼爾注射液[兆科藥業（合肥）有限公司，國藥準字號H20203101，規格20 mg]持續皮下注射5～20 ng/（kg·min）。患者均同時給予抗右心衰竭藥物，包括利尿劑和地高辛片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020678，規格0.25 mg）0.125 mg，每天1次。以上藥物均持續使用3個月以上。

觀察組患者在上述治療的基礎上，每月住院1次，住院期間靜脈泵注左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100043，規格5 mL∶12.5 mg）12.5 mg，泵入速度為0.05～0.1 μg/（kg·min），每次持續24 h，連續3個月。所有患者非住院期間通過電話方式每2 周隨訪1次，共隨訪4次。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療有效率 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》的WHO心功能分級進行療效判定[9]——有效：治療后WHO 心功能分級由Ⅲ級變為Ⅱ或Ⅰ級，或由Ⅳ級變為Ⅲ、Ⅱ或Ⅰ級；無效：治療后心功能分級較前無變化，或由Ⅲ級變為Ⅳ級[11]。治療有效率＝有效例數/總例數×100%。

1.4.2 肺動脈平均壓 測量兩組患者治療前后的肺動脈平均壓。患者首次住院后行右心導管檢查測量肺動脈平均壓。對照組患者在靶向藥物治療第3個月結束后再次住院復行右心導管檢查測量肺動脈平均壓；觀察組患者在第3次左西孟旦治療結束后1個月（即靶向藥物治療第3 個月結束后）復行右心導管檢查測量肺動脈平均壓。

1.4.3 肺動脈高壓危險分層及相關指標 參照《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》，以WHO 心功能分級、6 min 步行距離（six minute walk distance，6MWD）、血清N 端B 型利鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平、右心房壓（right atrial pressure，RAP）、混合靜脈血氧飽和度（oxygen saturation in mixed venous blood，SvO2）和心指數（cardiac index，CI）6個指標評價兩組患者的肺動脈高壓危險分層。在醫師的監護下，患者在平直走廊內盡可能快步行走，以米（m）為單位測量6MWD；采用電化學發光法檢測血清NT-proBNP水平[試劑盒購自羅氏診斷產品（上海）有限公司，批號為（10）56185702]；通過右心導管測量RAP；采集患者的肺動脈、上腔靜脈、下腔靜脈血各1 mL，采用Rapidlab 1265 型血氣分析儀[西門子醫學診斷產品（上海）有限公司]檢測肺動脈、上腔靜脈、下腔靜脈的血氧飽和度。上腔靜脈和下腔靜脈的血氧飽和度平均數即為SvO2，并按公式計算CI：CI[L/（m2·min）]＝氧耗量（mL/min）/[SvO2（%）－肺動脈血氧飽和度（%）]×血紅蛋白（g/dL）×1.36×10×體表面積（m2）。

1.4.4 右心功能與右心室大小 采用EPIQ7C型心臟超聲設備（飛利浦超聲股份有限公司）檢測兩組患者治療前后的右心室射血分數（right ventricular ejection fraction，RVEF）、三尖瓣環舒張早期血流峰速度/三尖瓣環舒張早期運動峰速度（early diastolic tricuspid inflow velocity/early diastolic tricuspid annular velocity，E/Ea）、TAPSE、右心室舒張末期內徑（right ventricular end-diastolic diameter，RVEDD）、右心室收縮末期內徑（right ventricular end-systolic diameter，RVESD）。

1.4.5 安全性 觀察兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括心律失常、低血壓、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內差異性比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內差異性比較采用WilcoxonW檢驗；計數資料以例數和率表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組患者完成研究情況

兩組患者均順利完成研究，均無患者退出。

2.2 兩組患者治療有效率和肺動脈平均壓比較

治療后，觀察組患者治療有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。治療前，兩組患者的肺動脈平均壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的肺動脈平均壓均顯著低于同組治療前（P＜0.01），而兩組患者的肺動脈平均壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

表2 兩組患者治療有效率和治療前后肺動脈平均壓比較

2.3 兩組患者肺動脈高壓危險分層改善情況和相關指標的比較

治療后，觀察組和對照組肺動脈高壓危險分層改善的例數分別是25例（71.4%）和27例（77.1%），差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者6MWD、NT-proBNP、RAP、SvO2和CI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者6MWD、SvO2、CI 均顯著高于同組治療前，NT-proBNP 水平、RAP 均顯著低于同組治療前，且觀察組NT-proBNP 水平顯著低于對照組，6MWD 和CI 均顯著高于對照組（P＜0.05 或P＜0.01）；但兩組患者的RAP、SvO2比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

表3 兩組患者治療前后6MWD、NT-proBNP、RAP、SvO2和CI比較

2.4 兩組患者右心功能與右心室大小比較

治療前，兩組患者的TAPSE、E/Ea、RVEF、RVEDD和RVESD 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的TAPSE、RVEF 均顯著高于同組治療前，E/Ea、RVEDD、RVESD 均顯著低于同組治療前，且觀察組患者的TAPSE、RVEF均顯著高于對照組，E/Ea顯著低于對照組（P＜0.05）；但兩組患者的RVEDD 和RVESD比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 兩組患者治療前后右心功能與右心室大小比較

2.5 兩組患者安全性比較

治療期間，觀察組有5 例患者（14.3%）發生無癥狀低血壓，對照組有3 例患者（8.6%）發生無癥狀低血壓，兩組患者的無癥狀低血壓發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組低血壓患者在使用多巴胺治療后血壓好轉，能順利完成研究。觀察組有1例患者發生頭痛，經對癥治療后好轉。兩組均未有患者發生心律失常。

3 討論

繼發于肺動脈高壓的右心衰竭可以定義為由于肺動脈高壓致后負荷增加引起右心室收縮和舒張功能不全，從而產生心力衰竭臨床表現的綜合征[12]。右心衰竭是肺動脈高壓患者住院的首位因素[13]，也是肺動脈高壓患者死亡的預測因子之一[14]。強心劑能增強心臟的收縮，提高心輸出量，因此當肺動脈高壓并發右心室收縮功能下降時，使用強心劑可以改善右心衰竭的血流動力學指標[2]。

左西孟旦作為一種三磷酸腺苷依賴鉀通道開放劑，除可增強心肌收縮力外，還可舒張血管平滑肌，擴張外周血管和冠狀動脈，改善冠狀動脈血流量，但不會增加心肌耗氧量[15]。臨床試驗證實，左西孟旦持續靜脈輸入可以改善左心衰竭患者的心功能，增加心輸出量，降低肺毛細血管楔壓，并具有劑量依賴性的特點[16]。歐洲及我國的指南均推薦左西孟旦用于左心室收縮功能下降的充血性心衰治療[9，17]。目前左西孟旦主要用于擴張型心肌病[18－19]、急性心肌梗死并發心衰[20]、進展性心衰、心臟外科術后低心排[21]等疾病的治療。對于繼發于左心疾病導致的右心功能低下或衰竭，最新的一項系統評價和Meta 分析結果表明，左西孟旦可以改善右心室面積變化分數、TAPSE、心輸出量和三尖瓣環峰值收縮速度等右心功能指標，同時也可降低肺動脈壓，但對于肺血管阻力無改善作用[22]。

目前，國內外對左西孟旦治療肺動脈高壓右心衰竭的臨床研究僅為小樣本的單中心病例對照研究[10，23]。羅勤等[24]單次使用左西孟旦治療重癥肺動脈高壓合并右心衰竭患者，結果表明左西孟旦可降低NT-proBNP水平和改善淤血性肝功能損害。在2021年《歐洲心臟病學會急慢性心衰診斷和治療指南》中新增了孤立性右心衰竭的內容，指出治療孤立性右心衰竭可以使用左西孟旦[17]；同時《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》指南中也建議肺動脈高壓合并右心衰竭時可以考慮使用左西孟旦[25]。但兩者均未列出具體的參考文獻，表明對于左西孟旦用于右心衰竭的治療，尤其是用于肺動脈高壓右心衰竭的治療僅限于各國的專家共識，依然缺乏大型的隨機對照研究數據，臨床試驗支持十分有限。2018 年科隆共識會議也明確指出，由于臨床研究有限，對于左西孟旦治療肺動脈高壓右心衰竭尚缺乏充足的臨床經驗推薦[2]。本研究結果發現，左西孟旦可以改善肺動脈高壓右心衰竭患者的RVEF、TAPSE、E/Ea、6MWD、NT-proBNP等右心功能指標，同時改善WHO心功能分級，可見左西孟旦可有效改善肺動脈高壓右心衰竭患者的右心功能，這與之前的報道結果一致[22]。但其對于肺動脈高壓導致的右室增大如RVEDD、RVESD 等指標短期內無明顯改善，有待更長時間的研究證實。

本研究采用間斷重復應用左西孟旦治療肺動脈高壓右心衰竭，主要是考慮到左西孟旦半衰期為1 h，在體內經乙酰化后形成活性代謝產物的半衰期大約是70～80 h，因此左西孟旦的血流動力學效果可以持續至少1～2 周，為了能獲得持續性的藥物療效，故采用間斷重復應用左西孟旦。本研究結果顯示，間斷重復應用左西孟旦可以顯著改善患者的右心功能，同時治療后肺動脈平均壓也較治療前降低，但治療后肺動脈平均壓與對照組比較并無顯著性差異。這和左西孟旦治療左心衰竭可以降低左心相關性肺動脈高壓不一致[26]，其原因可能與二者肺動脈高壓的發生機制不一致有關，尚有待后續研究進一步證實。安全性方面，兩組患者的無癥狀低血壓發生率比較，差異無統計學意義；均未有患者發生心律失常。這提示間斷重復應用左西孟旦的安全性較好。

綜上所述，間斷重復應用左西孟旦可以顯著改善肺動脈高壓右心衰竭患者的右心功能，且安全性較好。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且未實施雙盲對照，這些因素可能會影響真實效果評價，故本研究所得結論尚需更大樣本的臨床研究進一步驗證。