中藥治療變應性接觸性皮炎的藥理作用機制Δ

王 誼，任孟月（廣東藥科大學中藥學院，廣州 510006）

變應性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）是一種主要由抗原特異性輔助性T細胞1（Th1）和Th2 細胞介導的常見的Ⅳ型過敏反應疾病，通常會出現發紅、水腫和瘙癢等過敏癥狀。皮損部位多次接觸過敏原后會導致ACD 病情反復發作，甚至會引發特應性皮炎和殘疾，嚴重影響患者的生活質量。ACD 患病人群廣，其全球患病率高達15%～20%，涉及各年齡段，其中青少年患病率為15.2%，而成年人可達18.6%[1]。目前，西醫治療ACD 多為局部使用皮質類固醇和抗組胺藥，療效顯著，但可能引發皮質功能亢進、手腳肌肉萎縮、肝功能損傷、中樞抑制、心臟毒性等嚴重不良反應[1－2]。因此，尋找安全有效的ACD治療藥物至關重要。

傳統中醫將ACD歸屬于“漆瘡”“膏藥瘋”“馬桶癬”類皮膚病，認為ACD 是由于接觸過敏原而引發的一種過敏性皮膚病。漆瘡，有人稱之濕毒瘍者，性屬溫熱，在治療時常使用性寒涼藥物。《蟹譜》上篇記載“本草云：蟹，味咸性寒有毒，主胸中邪氣熱結，痛僻面腫，解結散血，愈漆瘡......”。《本草綱目》記載漆瘡可用芒硝湯、白礬湯或油調貫眾涂之，亦記載“蜀椒洗涂鼻孔近漆亦不生瘡”。《洞天奧旨》認為漆氣因能收濕而入肺經，主張通過蜀椒研末涂于鼻孔的方法預防和治療漆瘡。由此可見，古代醫家利用中藥治療ACD已有豐富的經驗。本文對可用于治療ACD 的中藥藥理作用機制進行綜述，以期為ACD的中藥臨床治療及新藥研發提供參考。

1 ACD的發病機制

ACD的發病機制非常復雜，主要涉及致敏期和激發期，如圖1所示。在致敏期，過敏原刺激角質形成細胞釋放白細胞介素1α（interleukin-1α，IL-1α）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-8和IL-18來激活先天免疫，過敏原再與表皮上的免疫性抗原結合，形成抗原復合物；抗原復合物通過表皮的朗格漢斯細胞和樹突狀細胞移動抗原復合物到外周淋巴結，激活Th1、Th2、Th17 和調節性T細胞（Treg）等T細胞，形成半抗原特異性T細胞，產生IL-17 和干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）等炎癥因子，促進角質形成細胞和干細胞釋放Th1 相關的趨化因子CXC 配體9（CXCL9）和CXCL10，半抗原特異性T 細胞與肥大細胞（mast cells，MCs）、嗜酸性粒細胞一起增殖，然后分化成記憶細胞和效應T 細胞進入循環流經全身。在激發期，上述T 細胞再次接觸相同的過敏原時，半抗原特異性T 細胞與其他炎癥細胞一起進入暴露部位，釋放IL-1α、IL-1β、TNF-α等炎癥因子并刺激角質形成細胞，產生皮膚炎癥反應[3－4]。

圖1 ACD的發病機制

2 中藥治療ACD的藥理作用機制

2.1 單味中藥

單味中藥是指成藥中僅含1 種中藥。只要選對藥物，單味中藥也可以治療ACD。ACD病發原因多樣，主要有心火上擾、脾濕、肝風、臟腑失調以及風濕等[5]，故清熱藥、解表藥、祛風濕藥、利水滲濕藥等可分別用于治療病因不同的ACD，且治療ACD 的單味中藥大多具有抗炎、抗菌、抗氧化、免疫調節的作用。

2.1.1 苦木 苦木為苦木科植物苦木Picrasma quassioides（D.Don）Benn.的干燥枝和葉，具有清熱解毒、祛濕的功效。趙文娜等[6]發現，苦木水提物對2，4-二硝基氟苯（2，4-dinitrofluorobenzene，DNFB）誘導的小鼠耳廓ACD 有抑制作用，可減輕耳廓紅腫及病變部位組織病理損傷程度，抑制血清中IL-6及免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）的分泌。這表明苦木水提物對ACD 的改善作用可能與其抗炎、免疫調節等活性有關。

2.1.2 白鮮皮 白鮮皮為蕓香科植物白鮮Dictamnus dasycarpusTurcz.的干燥根皮，具有清熱燥濕、祛風解毒之功效。Kim 等[7]發現，白鮮皮能夠顯著抑制皮損耳組織增生、水腫和海綿狀病變，并抑制IFN-γ和TNF-α表達，其機制可能與抑制促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路以及Th1型炎癥因子表達，降低MCs脫顆粒比例有關。

2.1.3 地膚子 地膚子為藜科植物地膚子Kochia scoparia（L.）Schrad.的干燥成熟果實，具有清熱利濕、祛風止癢的作用。蔡霈等[8]發現，地膚子可明顯降低ACD模型大鼠的耳腫脹度，減少血清中IL-6、IFN-γ的含量，提高血清中IL-10 的含量，抑制耳組織中核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）p65蛋白表達。地膚子可能是通過抑制磷酸化細胞外信號調節激酶1/2（phosphorylation extracellular signal-regulated kinase1/2，pERK1/2）/Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB 通路的激活，降低炎癥因子的水平，從而發揮治療ACD的作用[9]。

2.1.4 陰地蕨 陰地蕨為陰地蕨科植物陰地蕨Botrychium ternatum（Thunb.）Sw.的全草，具有清熱解毒、平肝熄風、止咳、止血、明目去翳之功效。Lim等[10]發現，陰地蕨可通過降低ACD 模型小鼠血清中IgE 含量，抑制IL-1β、IL-4、IL-6 表達，來減少其表皮和真皮的厚度，使小鼠皮膚趨于正常化，其機制可能與抑制NF-κB通路和炎癥因子的表達有關。

2.1.5 其他單味中藥 除上述單味中藥外，近年來還有四季青、頭花蓼、沙棘油等單味中藥被發現具有治療ACD的作用，其主要功效和作用機制見表1。

表1 其他單味中藥治療ACD的主要功效和作用機制

2.2 中藥單體成分

中藥單體是中草藥中的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌等多種藥用特性，是新藥研發的重要來源。在ACD治療上發揮重要作用的中藥單體有黃酮類、萜類及糖苷類、生物堿類化合物，其具有抗氧化、抗炎、抗病原體、免疫調節的作用。目前，已有中藥單體成分制劑如雷公藤多苷片作為抗ACD藥用于臨床。

2.2.1 黃芪中單體成分 黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.是一種治療癰疽難潰、潰久難斂的中藥。Jia 等[18]發現，黃芪中的毛蕊異黃酮可減輕ACD 模型小鼠的耳部腫脹、炎癥細胞浸潤和水腫等，抑制過敏性炎癥；其機制主要為通過下調沉默神經元中缺氧誘導因子1α來修復角質細胞的緊密連接，降低耳組織中IL-4、IL-5、IL-13水平來調節Th1/Th2平衡。魏筱[19]發現，黃芪中的黃芪甲苷也可抑制致敏初期上皮細胞產生胸腺基質淋巴細胞生成素，下調NF-κB、TLR3 mRNA 的表達，從而減輕ACD炎癥反應。

2.2.2 赤芍中單體成分 芍藥苷是赤芍Paeonia lactifloraPall.中提取的單萜糖苷類化合物。吳曉婷[20]發現，芍藥苷可通過抑制IFN-γ、IL-17、IL-31 等的分泌，降低NF-κB p65、磷酸化核因子抑制蛋白α水平來抑制ACD免疫應答。此外，芍藥苷還可通過上調樹突狀細胞上的細胞因子信號轉導抑制因子3 來抑制IL-6/信號傳導與轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路，從而減輕ACD炎癥反應[21]。

2.2.3 防風中單體成分 防風Saposhnikovia divaricata（Turcz.）Schischk.一直被中醫用于治療風疹瘙癢類皮膚病。據報道，防風的藥理活性成分升麻素可抑制小鼠ACD 致敏初期及ACD 復發緩解期的過敏效應，其作用機制是通過抑制微小RNA-155-5p 使claudin 結構域蛋白1、封閉蛋白16及緊密連接蛋白表達增加，抑制Th2減少來實現的[22]。

2.2.4 苦參中單體成分 氧化苦參堿是苦參Sophora flavescensAit.的干燥根中的一種生物堿類成分，具有抗炎活性，可作為免疫抑制劑。Xu 等[23]發現，氧化苦參堿可顯著降低ACD 模型小鼠體內IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17A 和IL-1β的水平，平衡Th1/Th2 細胞、Th17/Treg細胞，從而改善ACD。

2.2.5 雷公藤中單體成分 雷公藤多苷是雷公藤的有效成分。李艷華等[24]發現，雷公藤多苷可以顯著抑制ACD模型小鼠脾淋巴細胞中干擾素誘導蛋白10 mRNA及其受體CXC 亞族趨化因子受體3 的表達，減輕ACD炎癥反應。

2.2.6 其他中藥單體 除上述中藥單體外，近年來還有積雪草苷、蘆薈大黃素、蒼耳亭等中藥單體在治療ACD中發揮著重要作用，其主要功效和作用機制見表2。

表2 其他中藥單體成分治療ACD的主要功效和作用機制

2.3 中藥復方及其成方制劑

中藥復方是由2味及以上藥味，根據中醫藥理論，按照組方原則配伍而成的一組藥物。治療ACD的中藥復方大多含清熱解毒、解肌散熱、祛風除濕、益氣固表的中藥，具有調節免疫、抗炎、抗過敏和抗病毒等作用。為與“方-證-劑”對應的治療思想相合，可使用多種中藥配伍的中藥復方治療病因復雜的ACD，同時配伍調和藥物偏性的中藥如甘草等，避免不良反應的發生。

2.3.1 龍膽瀉肝湯 龍膽瀉肝湯源于《蘭室秘藏·陰痿陰汗門》，由龍膽草、梔子、干地、丹皮、生甘草、木通、澤瀉、車前子、黃芩、連翹10味中藥組成，具有清利肝膽濕熱的作用。劉穎等[34]發現，龍膽瀉肝湯可顯著提高ACD模型小鼠皮膚組織中叉頭轉錄因子3 mRNA 及蛋白表達水平，顯著抑制IL-17、維甲酸相關孤兒受體mRNA及蛋白表達水平，其機制可能是通過調節Treg/Th17 細胞平衡來改善ACD。

2.3.2 養血消風飲 養血消風飲源于《新編中西皮膚藥物手冊》，由當歸、生地、白芍、荊芥、防風、白鮮皮、蟬蛻、制首烏、雞血藤、刺蒺藜、甘草11味中藥組成。方中多味藥如白鮮皮、白芍、生地、何首烏等均有治療Ⅳ型超敏反應疾病的作用。蘆源等[35]發現，養血消風飲很可能是通過降低慢性ACD模型小鼠IFN-γ mRNA表達，提高IL-4 mRNA 表達，調節Th1/Th2 免疫平衡，來發揮改善ACD的作用。此外，還有研究發現，養血消風飲可明顯下調慢性ACD模型小鼠皮損組織中TNF-α、NF-κB p50的表達，上調凋亡相關因子及其配體的表達，促進小鼠脾淋巴細胞凋亡[36]。

2.3.3 桂枝湯 經典名方桂枝湯由桂枝、白芍、甘草、生姜、大棗5味中藥組成，具有解肌發表、調和營衛的作用，是臨床常用的中藥復方之一。吳鵬等[37]發現，桂枝湯可明顯減少ACD 模型小鼠耳組織中炎癥細胞浸潤，減輕耳腫脹程度，降低耳組織勻漿中IL-4 和IL-9 水平，抑制IFN-γ和IgE表達以及阻滯淋巴細胞向Th2細胞分化。

2.3.4 皮炎康顆粒 皮炎康顆粒由炙黃芪、黃芩、黃柏、白芍、白術、當歸、大黃、青蒿、生地黃、甘草10味中藥組成，具有清熱利濕、涼血疏風、益氣養血的功效。劉彬等[38]發現，皮炎康顆粒可明顯降低慢性ACD模型小鼠皮膚組織中NF-κB p50陽性細胞表達，調控免疫反應和減輕炎癥反應。

2.3.5 虎榆軟膏 虎榆軟膏是由具有斂瘡、清熱解毒作用的地榆和虎杖組成，起收斂創面和抗炎作用，可加速創面愈合和減少炎癥反應。劉丹等[39]發現，虎榆軟膏可顯著降低ACD 模型小鼠皮損部位透皮失水率，升高角質層水合力，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-17 mRNA表達，并通過調控Th1、Th2 免疫應答來發揮改善ACD的作用。

2.3.6 其他中藥復方及制劑 除上述中藥復方外，近年來還有益氣祛風湯、百癬夏塔熱片等中藥復方被發現具有治療ACD的作用，其主要功效和作用機制見表3。

表3 其他中藥復方及制劑治療ACD的主要功效和作用機制

3 結語與展望

根據文獻總結發現，起治療ACD 作用的中藥主要有清熱藥（苦參、白鮮皮）、解表藥（桂枝、蒼耳子、防風）、祛風濕藥（雷公藤、徐長卿）、利水滲濕藥（車前子、地膚子）等，其作用機制主要包括抑制IgE 分泌、調節Th1與Th2細胞平衡、調節Th17與Treg細胞平衡、降低MCs脫顆粒比例以及抑制pERK1/2/TLR4/NF-κB通路、AIM2/caspase-1 炎癥小體信號通路、Wnt/β-catenin、STAT3 通路和MAPK 通路等。其中，絕大部分中藥均可調節Th1 與Th2細胞平衡，而清熱藥和祛風濕藥多誘導T細胞凋亡，清熱藥和補虛藥（黃芪、當歸、白芍）能夠降低MCs 脫顆粒比例、抑制MARK信號通路、調節Th17與Treg細胞平衡。此外，中藥還具有安全有效、副作用小的特點。由此可見，中藥具有開發為ACD治療藥物的巨大潛力。

然而，中藥治療ACD的研究仍然存在不足，主要表現為：（1）在ACD 藥理研究中，不同半抗原誘導劑在動物體內可能會誘導不同類型的ACD，如DNFB 誘導ACD以Th1反應為主，異硫氰酸熒光素誘導ACD以Th2反應為主，因此在后續研究中，應該盡量降低動物模型的差異性，平行研究各中藥的作用機制。（2）大部分治療ACD 中藥的物質基礎尚不明確，在后續研究中，可通過網絡藥理學、分子對接等虛擬篩選技術，結合血清藥理學、分子生物色譜法等手段，盡可能排除雜質成分的干擾，篩選出主要活性成分，以期較為科學地闡明中藥治療ACD的物質基礎。（3）ACD的發病機制涉及體內諸多通路、細胞和影響因子等的相互作用，而目前許多研究只涉及因子水平的變化，并不能完全解釋中藥治療ACD的作用機制。后續建議運用轉錄組學、蛋白質組學以及代謝組學等先進技術深入研究中藥治療ACD 的作用機制。