ICIs 對比常規二線化療方案用于晚期食管癌有效性與安全性的Meta分析Δ

甘水蓉，歐陽華，呂佩瑜，蔡鴻福（.廈門大學附屬中山醫院藥學部，福建廈門 36000；2.福建醫科大學附屬協和醫院藥學部，福州 350000）

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，其侵襲性高、預后差[1]。2020年全球癌癥統計數據顯示，在所有腫瘤中，食管癌的發病率（3.1%）和病死率（5.5%）均排名第7位；而我國的食管癌患者在全球新增確診和新增死亡患者中占比超過50%[1－3]。食管癌可分為腺癌（adenocarcinoma，AC）和鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）2種組織學亞型，且均在男性患者中較為常見[4－5]。目前，雖然晚期食管癌的治療取得了進展，但絕大多數患者預后較差[6]，加之傳統的放化療效果有限，且副作用較大[7]，故亟需尋找新的療法。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）包括2 種配體，即程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和PD-L2[8]。ICIs可通過阻斷程序性死亡分子（programmed death 1，PD-1）和PD-L1 的相互作用，恢復T淋巴細胞的抗腫瘤活性，增強免疫功能，阻止腫瘤細胞的增殖和轉移[9]。2018年6月15日，納武利尤單抗獲得國家藥品監督管理局批準，成為我國首個獲批的PD-1抑制劑，主要用于治療成人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陰性、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）[10]。近年來，多項針對ICIs的臨床研究表明，其在NSCLC、黑色素瘤、腎細胞癌等治療中顯示出較好的抗腫瘤作用，在食管癌的二線治療中也初顯成效[11－12]。有臨床研究顯示，ICIs作為二線治療方案能夠延長晚期食管癌患者的總生存期[13]，但研究的樣本量有限，且結果存在差異[14－15]。此外，PD-L1的表達情況是否可以作為免疫治療的療效預測因子仍無定論。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了ICIs對比常規二線化療方案用于晚期食管癌的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究的對象為采用一線化療方案后疾病進展且經組織學確診為不可切除的局部晚期、復發或轉移性食管癌患者（包括胃食管交界癌）；患者的種族、國籍、性別、年齡均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者采用ICIs治療（包括卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗等），對照組患者采用常規二線化療方案（包括紫杉醇、多西他賽、卡鉑、順鉑、伊立替康等）。

1.1.4 結局指標 結局指標包括：（1）總生存期（overall survival，OS）；（2）無進展生存期（progression-free survival，PFS）；（3）客觀緩解率（objective response rate，ORR）——療效判定標準按照《實體瘤療效評價標準RECIST1.1 版》分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）和疾病穩定（stable disease，SD），ORR＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%[16]；（4）根據通用不良事件術語標準4.0（CTCAE v4.0）[17]，評估3級及以上不良事件發生率。

1.1.5 排除標準 排除標準包括：（1）非ICIs 單藥治療對比二線化療的文獻；（2）重復發表或主要數據缺失的文獻；（3）非晚期食管癌二線化療的文獻；（4）個案報道、綜述。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網、萬方數據、維普網。中文檢索詞為“食管鱗癌”“食管腺癌”“免疫檢查點抑制劑”“PD-L1 抑制劑”“免疫治療”“卡瑞利珠單抗”“帕博利珠單抗”“納武利尤單抗”“信迪利單抗”“化療”“紫杉醇”“多西他賽”“卡鉑”“順鉑”“伊立替康”“隨機對照”等；英文檢索詞為“esophageal neoplasms”“immune checkpoint inhibitors”“PD-L1 inhibitors”“programmed death-ligand 1 inhibitors”“camrelizumab”“pembrolizumab”“nivolumab”“sintilimab”“chemotherap”“paclitaxel”“docetaxel”“carboplatin”“cisplatin”“irrinotecan”“RCT”等。檢索時限均為各數據庫建庫起至2021年8月1日。采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧，則與第3位研究者協商解決。提取資料包括：第一作者及發表年份、研究代碼、國家、患者例數、患者性別、患者年齡、病理類型、PD-L1檢測方法及陽性判定標準、PD-L1陽性例數、干預措施及結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT進行質量評價，具體包括隨機序列產生、分配隱藏、對受試者和研究者施盲、研究結局盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果以及其他偏倚來源，每個條目均分為低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚[18]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4.1 軟件進行Meta 分析。計數資料以相對危險度（risk ratio，RR）、風險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示，采用χ2檢驗和I2分析各研究間的異質性。若各研究間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta 分析；反之則表示各研究間有統計學異質性，在分析異質性來源并排除異質性后，采用隨機效應模型進行Meta 分析；按PD-L1 表達情況的不同對OS 進行亞組分析；采用RevMan 5.4.1軟件進行敏感性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻298篇，經閱讀題目、摘要及全文后，最終納入4項研究[14－15，19－20]（文獻[20]雖無全文，但相關數據已通過摘要的形式發布），共計1 656 例患者，其中試驗組為845 例，對照組為811 例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究質量評價結果

4項研究均描述了隨機分配方法[14－15，19－20]；3項研究描述了分配隱藏方案[14－15，19]；3項研究描述了對受試者和研究者的施盲情況，均為開放性研究[14－15，19]，1項研究描述了對結局的盲法評價[19]，2 項研究由研究者進行評價[14－15]；3項研究結果數據完整[14－15，19]；3項研究未選擇性報告研究結果[14－15，19]；4項研究均不清楚是否存在其他偏倚來源。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 OS 4 項研究均報道了OS，各研究間無統計學異質性（P＝0.34，I2＝10%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。結果顯示，試驗組患者的OS顯著長于對照組[HR＝0.79，95%CI（0.71，0.88），P＜0.000 1]。

圖4 兩組患者OS的Meta分析森林圖

按患者PD-L1 表達的不同進行亞組分析（因文獻[19]采用的陽性判定標準不同，文獻[20]未有報道，故僅對文獻[14]和文獻[15]進行亞組分析）。結果顯示，試驗組中腫瘤比例分數≥1%患者的OS 顯著長于對照組[HR＝0.64，95%CI（0.51，0.79），P＜0.000 1]；兩組腫瘤比例分數＜1%患者的OS 比較，差異無統計學意義[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.02），P＝0.07]。結果見圖5。

圖5 兩組患者OS的亞組Meta分析森林圖

2.3.2 PFS 4項研究均報道了PFS，各研究間有統計學異質性（P＝0.003，I2＝78%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，詳見圖6。結果顯示，兩組患者的PFS 比較，差異無統計學意義[HR＝0.95，95%CI（0.75，1.21），P＝0.70]。

圖6 兩組患者PFS的Meta分析森林圖

2.3.3 ORR 4 項研究均報道了ORR，各研究間有統計學異質性（P＝0.004，I2＝77%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，詳見圖7。結果顯示，兩組患者的ORR比較，差異無統計學意義[RR＝1.72，95%CI（0.95，3.13），P＝0.07]（由于一些患者使用禁用藥或中斷治療而被誤納入研究，故文獻[14]納入分析的例數與表1 不同，下同）。

圖7 兩組患者ORR的Meta分析森林圖

表1 納入研究基本信息

2.3.4 3 級及以上不良事件發生率 4 項研究均報道了3 級以上不良事件發生率，各研究間有統計學異質性（P＝0.05，I2＝62%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，詳見圖8。結果顯示，試驗組患者3級以上不良事件發生率顯著低于對照組[RR＝0.42，95%CI（0.32，0.54），P＜0.000 01]。

圖8 兩組患者3 級及以上不良事件發生率的Meta 分析森林圖

2.4 敏感性分析

以PFS為指標進行的敏感性分析結果顯示，在逐一剔除文獻后，發現在剔除文獻[15]時，異質性較剔除前顯著降低（P＝0.86，I2＝0）。Meta分析結果顯示，兩組患者的PFS 比較，差異無統計學意義[HR＝1.08，95%CI（0.96，1.23），P＝0.19]，與剔除前一致，詳見圖9。

圖9 兩組患者PFS的敏感性分析結果圖

以ORR 為指標進行的敏感性分析結果顯示，在逐一剔除文獻后，發現在剔除文獻[14]時，異質性較剔除前顯著降低（P＝0.34，I2＝8%）。Meta分析結果顯示，試驗組患者的ORR 顯著低于對照組[RR＝2.26，95%CI（1.56，3.27），P＜0.000 1]，詳見圖10。

圖10 兩組患者ORR的敏感性分析結果圖

以3級及以上不良事件發生率為指標進行的敏感性分析結果顯示，在逐一剔除文獻后，發現在剔除文獻[14]時，異質性較剔除前顯著降低（P＝0.83，I2＝0）。Meta分析結果顯示，試驗組患者3級及以上不良事件發生率顯著低于對照組[RR＝0.47，95%CI（0.39，0.57），P＜0.000 01]，與剔除前一致，詳見圖11。

圖11 兩組患者3 級及以上不良事件發生率的敏感性分析結果圖

綜上，敏感性分析結果顯示，除ORR 外，其余指標所得結果均穩定。

3 討論

免疫治療作為目前新型的治療方案，在多種惡性腫瘤治療中，相較于常規化療顯示出了延長患者生存期、降低不良反應發生率等優勢[13]。然而由于ICIs 被批準用于晚期食管癌二線治療的時間較短，其所特有的免疫相關不良事件以及昂貴的價格，使其臨床應用受到限制；加之免疫治療在食管癌領域的研究目前處于初顯成效的階段，另外有些研究聚焦于免疫治療聯合化療或者放化療用于食管癌輔助治療、新輔助治療或一線治療，因此本研究納入的ICIs 對比常規二線化療方案用于晚期食管癌的研究較少。

本研究結果顯示，與常規二線化療相比，ICIs 能夠延長患者OS，降低3 級及以上不良事件發生率，該結果與既往相關研究結果一致[13，21]。對于合并基礎疾病較多的患者，為了避免副作用，可以適當地考慮使用ICIs，但有研究認為，ICIs可導致免疫相關不良事件發生率的增加[21]，這就要求臨床醫師在使用ICIs時需更加注意潛在的相關不良事件的發生。

Chen 等[13]系統評價了ICIs 對比其他療法用于晚期胃食管癌的有效性，其納入的患者類型包括胃癌、胃食管交界癌和食管癌，結果顯示，在PFS和ORR方面，兩者比較差異均無統計學意義。本研究中，兩組患者的PFS、ORR比較，差異也均無統計學意義。由于本研究未納入胃癌患者，且對照組的干預措施均為常規二線化療方案，這表明ICIs在晚期食管癌中的療效較好。

不同的PD-1/PD-L1 抑制劑在不同的研究中顯示出不同的療效[14－15，19－20]。因此，尋找符合免疫治療的優勢人群也是臨床研究熱點之一[13]。本研究按患者PD-L1表達的不同進行的亞組分析結果顯示，腫瘤比例分數≥1%的患者更能從免疫治療中獲益。有研究發現，一些腫瘤細胞可以通過PD-L1 介導的逃逸機制來逃避免疫監視和免疫細胞的殺傷，抗PD-L1 藥物可通過阻斷PD-L1信號通路來恢復T淋巴細胞的抗腫瘤作用[22]。因此，PD-L1 表達陽性（腫瘤比例分數≥1%）的腫瘤患者比PD-L1 表達陰性的腫瘤患者表現出更高的反應性[21]。此外，也有學者認為，PD-L1表達陽性患者的預后較PD-L1表達陰性患者差[13，23]。結合上述相關研究結果以及本研究結果，筆者認為，PD-L1 表達陽性患者更能從免疫治療中獲益，提示PD-L1表達陽性患者可能是免疫治療的優勢人群。

本研究存在異質性來源的原因可能為：（1）納入人群特征分布存在差異，文獻[15]和文獻[20]納入的人群均為中國患者，而文獻[14]和文獻[19]納入的人群為全球患者，本研究納入的亞洲人群占比較大，可能是異質性的主要來源。（2）患者接受的二線化療方案不同，不同研究的化療方案以及給藥周期的選擇存在差異，如紫杉醇在不同研究中的給藥周期不同（在文獻[14]中紫杉醇的給藥周期為100 mg/m2，每周1次，持續6周，然后休息1 周；在文獻[19]中紫杉醇的給藥周期為28 d 為1 個周期，每個周期的第1、8、15天使用紫杉醇80～100 mg/m2；在文獻[20]中紫杉醇的給藥周期為175 mg/m2，每3 周1次）。（3）不同ICIs的療效與安全性可能存在差異。一項網狀Meta 分析研究結果顯示，療效方面以卡瑞利珠單抗的生存獲益更優，而安全性方面以納武利尤單抗更具優勢[24]。（4）不同患者對ICIs和化療藥的耐受性不同。

綜上所述，ICIs較常規二線化療方案可延長晚期食管癌患者OS，且安全性較好；但在PFS 和ORR 方面，ICIs 未顯示出優勢。本研究的局限性為：（1）由于亞組分析的樣本量較小，結果的可靠性仍有待進一步驗證。（2）納入研究的數量較少，無法進行發表偏倚分析。（3）本研究未檢索灰色文獻且僅納入了中英文文獻，可能存在數據檢索不全面的問題，從而影響本研究的結果。（4）關于PD-L1 表達的檢測，由于各研究的檢測方法不同，可能會導致結果出現偏差。故本研究所得結論尚有待更多大樣本、多中心研究進一步驗證。