高海拔地區(qū)新生兒呼吸窘迫綜合征初始呼吸支持策略的影響因素及早期結局分析

韓同英，葉瓊波，德吉玉珍，龍海赟，楊沖沖，李莉，玉珍*

呼吸窘迫綜合征（neonatal respiration distress syndrome，NRDS）是早產兒常見疾病之一，特別是胎齡小于34 周的早產兒，由于肺發(fā)育不成熟，出生后可能出現(xiàn)呼吸困難，需要補充肺表面活性物質（PS）或呼吸支持策略輔助呼吸、緩解呼吸困難。在西藏地區(qū)，對于需要補充PS 的NRDS 患兒，呼吸支持策略只能應用氣管插管-注入肺表面活性物質-拔管后經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（INSURE 技術）和機械通氣（mechanical ventilation，MV），而微創(chuàng)表面活性物質運用技術（LISA 技術和MIST 技術）目前尚無應用的條件。2007 年版歐洲早產兒RDS 指南提出INSURE 技術可降低MV 使用率，減少由MV 引起的并發(fā)癥［1］。西藏地區(qū)平均海拔3 600 m 以上，氣壓低、含氧量低，早產兒NRDS 初始呼吸支持應選擇MV 還是損傷相對較少的INSURE 技術，這與哪些因素有關，目前國內鮮有報道。本研究分析西藏高原地區(qū)NRDS 早產兒初始呼吸支持策略的影響因素及早期結局，旨在早期準確識別影響NRDS 早產兒救治成功的相關因素，為高海拔地區(qū)優(yōu)化NRDS 早產兒早期呼吸支持策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，選取2018 年6月至2020 年6 月在拉薩市人民醫(yī)院兒科新生兒病房住院的NRDS 早產兒為研究對象。納入標準：（1）出生胎齡＜37 周；（2）入院時出生時間≤6 h；（3）符合第5 版《實用新生兒學》中NRDS 的診斷標準［2］，根據(jù)《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征的防治共識指南》［3-4］應用PS 治療；（4）入院后根據(jù)NRDS 防治指南應用INSURE 或MV。排除標準：（1）合并先天性呼吸道、消化道、心臟畸形者；（2）合并先天性遺傳代謝病者；（3）家長不同意應用PS 治療及MV 者；（4）僅需無創(chuàng)通氣，無需補充PS 者；（5）臨床資料不完整者。根據(jù)NRDS早產兒采用的呼吸支持治療策略分為INSURE 組和MV 組。

1.2 資料收集 通過查閱病歷收集早產兒的臨床資料，包括胎齡、出生體質量、入院時出生時間，小于胎齡兒（SGA）、NRDS 3～4 級比例，生后Apgar 評分，胎位異常、臍帶異常、胎心異常、胎盤異常、羊水污染、宮內窘迫；患兒母親的一般資料，包括年齡、長期（自幼年至今）居住地海拔高度、產檢次數(shù)、剖宮產率、異常分娩率、農牧民比例、產前糖皮質激素治療情況、不良孕產史、妊娠期膽汁淤積綜合征（ICP）情況、胎膜早破情況、妊娠期高血壓疾病、產前感染比例等。同時收集患兒早期并發(fā)癥〔支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、肺出血、氣胸、顱內出血〕及結局（第2 劑PS 情況，住院天數(shù)、死亡情況）。

1.3 相關定義 SGA 指出生體質量在同胎齡兒平均體質量第10 百分位以下或低于平均體質量2 個標準差的新生兒。NRDS 3 級指肺野透過度降低，心緣、膈緣模糊；NRDS 4 級指整個肺野呈白肺，支氣管充氣征明顯，似禿葉樹枝。異常分娩指分娩過程中產力、產道、胎兒和孕婦精神心理因素任何一個因素發(fā)生異常，導致分娩進展受阻，通常稱難產。生后Apgar 評分、肺出血、BPD、氣胸、顱內出血定義均參照第5 版《實用新生兒學》［2］。

1.4 INSURE 技術 根據(jù)《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征的防治共識指南》［3-4］，對于生后有自主呼吸的早產兒，使用無創(chuàng)呼吸支持，出生胎齡≤26 周且吸入氧濃度（FiO2）＞0.30或出生胎齡＞26周且FiO2＞0.40時，采用INSURE 技術+PS 治療。方法：首先給予患兒氣管插管，在球囊加壓給氧下經(jīng)氣管緩慢滴入PS，時間5～10 min，PS 滴入期間，氧流量3 L/min，吸氣末正壓18～20 cm H2O，呼氣末正壓5～6 cm H2O（1 cm H2O=0.009 8 kPa）。PS 滴入完畢后拔除氣管插管給予患兒無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸。本院INSURE 技術拔管后多采用因經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），根據(jù)患兒經(jīng)皮血氧飽和度、胸廓起伏、有無呼吸困難等臨床表現(xiàn)及動脈血氣分析情況調節(jié)NIPPV 的參數(shù)。NIPPV 參數(shù)范圍：吸氣末正壓12～15 cm H2O，呼氣末正壓5～6 cm H2O，F(xiàn)iO2為0.35～0.40。若患兒FiO2進行性增高，F(xiàn)iO2＞0.50或仍有呼吸困難，復查胸部X 線結果較應用PS 之前無改善或加重者，則給予第2 劑PS 或MV。指南［3-4］推薦無創(chuàng)通氣常規(guī)應用枸櫞酸咖啡因以減少呼吸暫停風險，故該組均給予枸櫞酸咖啡因治療。

1.5 MV 應用指征［4］：（1）出生后無明顯自主呼吸，面罩正壓通氣復蘇無效；（2）頻繁呼吸暫停，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）治療無效；（3）FiO2＞0.60，動脈氧分壓＜50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或經(jīng)皮血氧飽和度＜0.85；（4）動脈二氧化碳分壓＞60 mm Hg，并伴有持續(xù)性酸中毒（pH 值＜7.2）。方法：在有創(chuàng)同步間隙指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）下緩慢滴入PS，呼氣末正壓6 cm H2O，吸氣末正壓18～20 cm H2O。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組比較采用成組t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。采用多因素Logistic 回歸分析探討早產兒NRDS 應用MV 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較 共納入183例NRDS 早產兒，其中男112例，女71例，胎齡（31.2±2.4）周；出生體質量（1 450.8±441.4）g；INSURE 組122例，MV 組61例。兩組早產兒入院年齡、SGA、RDS 3～4 級、胎位異常、臍帶異常、胎心異常、胎盤異常、羊水污染、宮內窘迫比例以及母親年齡、長期居住地海拔、產檢次數(shù)、剖宮產率、異常分娩率、農牧民比例、不良孕產史比例、ICP 比例、胎膜早破比例、妊娠期高血壓比例、產前感染比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。MV 組早產兒胎齡，出生體質量，生后1、5、10 min Apgar 評分均低于INSURE 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。MV 組母親產前糖皮質激素治療比例高于INSURE 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組NRDS 早產兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of two groups of RDS premature infants

2.2 不同胎齡比較 INSURE 組和MV 組早產兒NRDS不同胎齡構成比例比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.008），見表2。

表2 兩組不同胎齡早產兒的構成比比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the composition of premature infants of different gestational ages between two groups

2.3 5 min Apgar 評分比較 INSURE 組和MV 組早產兒NRDS 5 min Apgar 評分構成比比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同5 min Apgar 評分早產兒的構成比比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the composition of premature infants of different 5 min Apgar score between two groups

2.4 并發(fā)癥及結局比較 兩組患兒并發(fā)癥及結局比較：MV 組早產兒肺出血發(fā)生率、死亡率均高于INSURE 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組BPD、氣胸、顱內出血發(fā)生率，應用第2 劑PS 比例，住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組死亡患兒多發(fā)生在生后7 d 內，平均死亡時間（3.9±2.7）d，未達到診斷BPD 的時間，存活患兒MV 組BPD 的發(fā)生率高于INSURE 組〔43.2%（16/37）vs 16.1%（18/112）〕，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.659，P=0.001）,見表4。

表4 兩組RDS 早產兒并發(fā)癥及結局的比較Table 4 Comparison of complications and outcomes between two groups of RDS premature infants

INSURE 組中10例早產兒72 h 內再次給予氣管插管行MV（未納入MV 組）。其中8例出現(xiàn)肺出血、2例出現(xiàn)氣胸；2例出生胎齡26 周，1例28 周，4例30 周，2例31 周，1例32 周早產兒，體質量960～1 700 g；重度窒息1例，5 min Apgar 評分≤7 分2例，SGA 3例，母親未規(guī)律產檢（產檢≤4 次）且未完成產前糖皮質激素治療8例，母親合并重度子癇前期5例。以上10例再次插管行MV 患兒中，6例肺出血在生后1 周內因合并其他臟器出血、敗血癥感染性休克等死亡，2例肺出血在生后1～3 周因敗血癥感染性休克死亡；2例合并嚴重氣胸的患兒在生后3 d 內死亡。

2.5 影響早產兒NRDS 初始呼吸支持策略的因素 以是否需要MV（賦值：是=1，否=0）作為因變量，將胎齡（賦值：實測值）、出生體質量（賦值：實測值）、生后1、5、10 min Apgar 評分（賦值：實測值）、母親產前是否糖皮質激素治療（賦值：是=1，否=0）作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，胎齡、生后5 min Apgar 評分、母親產前糖皮質激素治療是NRDS 早產兒應用MV 的影響因素（P＜0.05），見表5。

表5 NRDS 早產兒不同治療方案影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of different NRDS treatment schemes for premature infants

3 討論

早產兒NRDS 是肺出血、氣胸、BPD 等疾病發(fā)生和死亡的重要原因。隨著NRDS 呼吸管理的進步，機械通氣使用逐漸減少，BPD、新生兒肺出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降，這些均極大地改善了早產兒預后［5］。JENSEN 等［5］認為如果患兒生后有自主呼吸，胎齡較小或者需要氧濃度較高，可采用INSURE 技術補充PS，再應用nCPAP，并指出早產兒在無創(chuàng)通氣時，如果出現(xiàn)FiO2進行性增高，F(xiàn)iO2＞50%或仍有呼吸困難時，應給予MV。有研究指出可以應用肺部超聲來評估早產兒NRDS 應用無創(chuàng)通氣還是MV［6］。在氧含量低的高海拔地區(qū)，早產兒NRDS 初始選擇何種呼吸支持策略，與哪些因素相關受到臨床醫(yī)生們的關注。故本研究分析高海拔地區(qū)早產兒NRDS 的初始呼吸支持策略的影響因素及不同支持策略的早期結局，以更好地指導西藏高海拔地區(qū)早產兒NRDS 的救治。

本研究結果顯示，MV 組和INSURE 組母親長期居住地海拔之間沒有差異，但有研究表明早產兒出生率隨著海拔的增加而增加，高海拔可能導致出生后缺氧通氣反應減少，不規(guī)則呼吸增加，NRDS 早產兒可能需要更高的氧濃度以及更高的呼吸機參數(shù)［7-8］。但高海拔、低氧低壓對早產兒NRDS 初始呼吸支持策略是否有影響，需進一步與平原地區(qū)進行對比研究。而同在高海拔出生的早產兒，胎齡、5 min Apgar 評分、母親產前是否需糖皮質激素治療是影響早產兒NRDS 初始呼吸支持策略的影響因素。國內多中心研究結果顯示，胎齡越小，應用MV 的早產兒比例越大［9］。本研究結果顯示，MV 組胎齡明顯低于INSURE 組，胎齡＜29 周應用MV 的早產兒占61.9%，與文獻報道的胎齡＜29 周存在嚴重呼吸窘迫的早產兒應積極給予MV治療［10］相一致。另有研究顯示，胎齡越小、5 min Apgar 評分越低，新生兒死亡風險越大，需要MV 的比例越高［11-12］。本研究顯示5 min Apgar 評分低的早產兒應用MV 的風險是評分高患兒的2.162 倍〔95%CI（1.291，3.622）〕，5 min Apgar評分≤5 分的早產兒生后應用MV 的比例達90%，與以上研究［11-12］結果一致。指南及相關研究指出產前糖皮質激素治療可改善早產兒預后，降低生后早期呼吸疾病等并發(fā)癥的風險，是極早產兒死亡的保護因素［13-14］。本研究顯示INSURE 組中有10例患兒在拔管后72 h 內再次氣管插管，其中8例母親未完成糖皮質激素促肺成熟。MV 組母親產前糖皮質激素治療比例高于INSURE 組，這可能與MV 組出生胎齡明顯低于INSURE 組有關。在西藏高原地區(qū)，由于經(jīng)濟、交通、文化習俗等原因，孕產婦缺乏圍生期健康知識，孕期產檢不規(guī)律［15］，常出現(xiàn)急癥才去醫(yī)院就診，很多胎齡≤34 周早產兒來不及產前應用糖皮質激素促肺成熟等，在臨床中對于小胎齡早產兒，產科在保證母兒安全前提下應盡可能地完成產前糖皮質激素促肺成熟［16］，但對于超未成熟兒、超低出生體質量兒產前即使積極給予糖皮質激素促肺成熟，出生后可能還是需要MV。本研究中早產兒在分娩前24 h 完成單療程糖皮質激素治療的僅占9.3%（17/183），明顯低于文獻報道的63%［17］。考慮到以上相關因素對NRDS 早產兒初始呼吸支持策略的影響，提示在西藏高原地區(qū)，做好孕產婦產前健康教育，加強圍生期保健，預防早產是關鍵，對于不可避免的早產，應積極給予產前糖皮質激素促肺治療。加強產科、兒科醫(yī)護人員的新生兒復蘇培訓，以減少窒息的發(fā)生，降低出生后新生兒MV 的使用率。

本研究結果顯示，MV 組早產兒的死亡率、肺出血發(fā)生率明顯高于INSURE 組，原因可能與MV 組胎齡小于INSURE 組，小胎齡早產兒PS 的生成少，肺泡的發(fā)育極不成熟，NRDS 發(fā)生率高等有關［18］，且MV 可通過高濃度氧氣、高氣道壓力、大潮氣量引起對氣道的損傷［19］。研究顯示胎齡＜32 周的NRDS 早產兒采用MV 容易發(fā)生BPD［20］，本研究結果顯示，MV 組存活患兒BPD 的發(fā)生率43.2%（16/37）明顯高于INSURE的16.7%（18/112），本研究早產兒BPD 的總發(fā)生率18.6%（34/183）略低于文獻報道的23.2%［21］，考慮與研究胎齡不同有關，INSURE 組BPD 的發(fā)生率結果與其他報道［12］一致。采用INSURE 技術治療NRDS 早產兒可顯著降低MV 的使用率，減少了壓力對肺的損傷，降低BPD 發(fā)生率；莊嚴等［22］報道也建議超早產兒盡早使用CPAP 甚至產房CPAP 或者T 組合復蘇器。但在本研究中，采用INSURE 技術的2例胎齡≤26 周早產兒均死亡，這可能與小胎齡早產兒病例少或者西藏地區(qū)新生兒護理救治水平有限有關。總之，INSURE 技術治療早產兒NRDS 可減少MV 的應用及早產兒對氧氣的需求。但文獻報道合理應用MV 能減少死亡、BPD、氣胸等肺部并發(fā)癥的發(fā)生［5，12，19］，這需要進一步的研究探討。

綜上所述，在西藏高原地區(qū)，臨床中在依據(jù)NRDS最新指南［3-4］的同時，需結合早產兒出生胎齡、生后5 min Apgar 評分以及產前是否需要糖皮質激素促肺治療，選擇合適的呼吸支持治療，降低高原早產兒NRDS不良預后的發(fā)生率。通過做好產前孕產婦的健康管理，預防并避免早產，對于難以避免的早產給予積極的產前干預。臨床工作中加強產科、兒科合作，提高新生兒窒息復蘇技術以及早產兒救治水平，減少或縮短MV 的應用時間，這些可能是降低西藏高海拔地區(qū)早產兒NRDS不良結局的重要措施。

作者貢獻：韓同英進行文章的構思與設計、文章的可行性分析、統(tǒng)計學處理，論文的起草、初步撰寫、修訂；葉瓊波、德吉玉珍、龍海赟、楊沖沖負責研究數(shù)據(jù)的收集及整理；李莉指導文章撰寫，提出統(tǒng)計學分析，圖表的繪制；玉珍提出研究思路，負責調查對象的選取標準及病例分組研究，論文最終版本修訂，對論文整體負責。

本文無利益沖突。