吡貝地爾緩釋片聯(lián)合多巴絲肼片對早期帕金森病患者運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能及腦神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響

楊會(huì)杰 杜潔 趙倩 朱超霞

（鄭州市第七人民醫(yī)院 鄭州 450000）

我國帕金森病患者超過300 萬，約占全球發(fā)病的30%（全球近1 000 萬例）[1]。帕金森病是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要病理特征表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，同時(shí)伴有5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元減少[2]。帕金森病的發(fā)病原因尚未完全明確，但多巴胺能系統(tǒng)和非多巴胺能系統(tǒng)受損無疑在其中發(fā)揮著重要的作用。研究表明，帕金森病患者中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死超過50%，紋狀體多巴胺含量減少超過80%[3]。多巴胺合成減少可刺激乙酰膽堿功能亢進(jìn)，也就是說，多巴胺與乙酰膽堿之間失衡是誘導(dǎo)帕金森病發(fā)生的重要原因[4]。因此，增強(qiáng)多巴胺效應(yīng)、維持多巴胺與乙酰膽堿的平衡，是治療帕金森病的關(guān)鍵。多巴絲肼片為治療帕金森病的首選用藥，其可競爭性抑制多巴脫羧酶活性，維護(hù)乙酰膽堿與多巴胺間平衡[5]。吡貝地爾緩釋片屬于一種非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，具有半衰期長、血藥濃度穩(wěn)定的特點(diǎn)，能提高多巴胺受體興奮性，修復(fù)受損神經(jīng)元細(xì)胞[6]。吡貝地爾聯(lián)合多巴絲肼片治療能迅速改善帕金森病患者臨床癥狀，但是否通過調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮治療作用目前尚缺乏足夠的證據(jù)。本研究主要分析吡貝地爾聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病臨床療效及對腦神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2018 年4 月—2020 年10 月收治的早期帕金森病患者86 例為研究對象，男54 例，女32 例，年齡52 ～68 歲，病程1 ～7 年，H-Y 分級Ⅰ～Ⅲ級[7]。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組44 例、對照組42 例，兩組患者性別等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《中國帕金森病治療指南（2016 版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②H-Y分級Ⅰ～Ⅲ級[4]；③意識清晰，有正常交流能力；④入組前未接受抗帕金森病藥物治療；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者；②伴有認(rèn)知功能障礙及精神異常者；③對本次研究藥物過敏者；④中途退出者。

1.3 治療方法

對照組給予多巴絲肼片（上海羅氏制藥，國藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格0.25 g/片）治療，初始劑量62.5 mg/次，2 次/d，逐漸調(diào)整至有效劑量125 mg/次，2 次/d。試驗(yàn)組給予吡貝地爾緩釋片［施維雅（天津）制藥，國藥準(zhǔn)字J20140064，規(guī)格50 mg/片］聯(lián)合多巴絲肼片治療，多巴絲肼片用法用量同對照組，吡貝地爾緩釋片初始劑量25 mg/次，2 次/d，逐漸調(diào)整至有效劑量為50 mg/次，3 次/d。兩組均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1）臨床療效 采用改良Webster 癥狀評分量表評估[9]，包括面部表情、上肢姿式、步態(tài)、語言、起坐障礙等10 個(gè)癥狀，每個(gè)癥狀采用0 ～3 分4 級評分法，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。量表Cronbach’s α=0.915。以Webster 評分減少率為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效（Webster評分減少率＞50%）、有效（Webster 評分減少率20%～50%）、無效（Webster 評分減少率＜20%）。減少率=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%；有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

2）運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能 治療前后，采用帕金森綜合評估量表（UPDRS）測評[10]，包括精神行為和情緒（4 條目）、運(yùn)動(dòng)功能（14 條目）、日常活動(dòng)（13 條目）等3 維度共31 個(gè)條目，每個(gè)條目采用0 ～4 分評分，分值越高，相關(guān)功能越差。量表Cronbach’s α=0.875。

3）神經(jīng)遞質(zhì) 治療前后，采用ML2001 型腦電超慢漲落分析儀（北京同仁光電技術(shù)公司）檢測，包括S1譜系γ-氨基丁酸（GABA）、S4 譜系5-HT、S11 譜系多巴胺（DA）等。4）不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組惡心嘔吐、失眠、便秘、體位性低血壓等并發(fā)癥發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

試驗(yàn)組治療有效率高于對照組（93.18%vs76.19%，P＜0.05，表2）。

表2 臨床療效比較[n（%）]

2.2 運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能

與同組治療前比較，兩組帕金森病患者精神行為和情緒等評分均降低（P＜0.05）；治療6 個(gè)月，試驗(yàn)組帕金森病患者精神行為和情緒、運(yùn)動(dòng)功能、日常活動(dòng)、UPDRS 總分低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 治療前后UPDRS評分比較（±s）

表3 治療前后UPDRS評分比較（±s）

組別試驗(yàn)組（n=44）對照組（n=42）t 值P 值治療前 8.14±1.257.93±1.320.7580.586治療后 6.20±1.027.19±1.134.269 ＜0.001 t 值7.9702.760 P 值＜0.0010.012運(yùn)動(dòng)功能治療前 32.12±5.20 31.56±5.31 0.5210.842治療后 24.15±4.24 27.42±4.53 3.4580.008 t 值7.870，3.844 P 值＜0.001＜0.001日常活動(dòng)治療前 26.33±4.34 25.25±4.42 1.1430.151治療后 17.24±3.25 20.46±4.12 4.034 ＜0.001 t 值11.120，5.137 P 值＜0.001＜0.001 UPDRS總分精神行為和情緒治療前 66.59±8.45 64.74±8.34 1.0210.245治療后 47.59±7.20 55.07±7.45 4.735 ＜0.001 t 值11.3505.604 P 值＜0.001＜0.001

2.3 腦神經(jīng)遞質(zhì)

與同組治療前比較，兩組患者腦GABA 降低，5-HT、DA 升高（P＜0.05）；治療6 個(gè)月，試驗(yàn)組腦GABA 低于對照組，但5-HT、DA 高于對照組（P＜0.05，表4）。

表4 治療前后腦神經(jīng)遞質(zhì)比較（±s， ng·mL-1）

表4 治療前后腦神經(jīng)遞質(zhì)比較（±s， ng·mL-1）

組別GABA5-HTDA治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值試驗(yàn)組 7.54±1.12 5.74±0.72 8.967 ＜0.001 16.15±3.20 22.54±4.12 8.125 ＜0.001 38.21±7.00 73.52±11.21 16.574 ＜0.001對照組 7.38±1.05 6.62±0.81 3.714 0.003 16.54±3.34 19.43±4.21 3.4850.007 40.13±8.21 54.31±8.62 7.445 ＜0.001 t 值0.6835.3310.5533.4621.1577.822 P 值0.656＜0.0010.7840.0070.146＜0.001

2.4 不良反應(yīng)

兩組惡心嘔吐等不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）。

表5 不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

多巴絲肼片由芐絲肼與左旋多巴復(fù)合而成，芐絲肼屬于一種脫羧酶抑制劑，能夠抑制機(jī)體外周多巴脫羧酶，誘導(dǎo)多巴進(jìn)入腦部轉(zhuǎn)化為多巴胺；左旋多巴是目前治療帕金森病最有效的一種藥物，能夠調(diào)節(jié)多巴胺與乙酰膽堿的平衡。但長期應(yīng)用左旋多巴易誘發(fā)“開關(guān)現(xiàn)象”，即藥物療效難以預(yù)料[11-12]。吡貝地爾是一種緩釋型多巴胺受體激動(dòng)劑，可通過刺激中腦-邊緣葉通路（D2、D3受體）、大腦黑質(zhì)紋狀體D2受體，增強(qiáng)多巴胺效應(yīng)，誘導(dǎo)多巴胺與多巴胺受體結(jié)合。因其作用緩慢，半衰期長，血藥濃度穩(wěn)定，能避免紋狀體突觸后膜多巴胺受體的脈沖樣刺激。同時(shí)吡貝地爾屬于非麥角堿藥物，主要作用部位在新邊緣葉、腦部黑質(zhì)細(xì)胞，且作用機(jī)制與多巴胺脫羧酶無關(guān)，能減輕四肢震顫與“開關(guān)現(xiàn)象”的發(fā)生[13]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，吡貝地爾能夠增強(qiáng)多巴絲肼片中左旋多巴的功能，發(fā)揮協(xié)同作用[14]。本研究中，試驗(yàn)組患者精神行為和情緒、運(yùn)動(dòng)功能、日常活動(dòng)、UPDRS 總分低于對照組，有效率高于對照組，與劉紅[15]報(bào)道基本相似，說明吡貝地爾聯(lián)合多巴絲肼片能改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)相關(guān)功能，提高臨床療效。

本研究結(jié)果表明，吡貝地爾緩釋片聯(lián)合多巴絲肼片應(yīng)用于早期帕金森病患者治療中，能夠改善患者精神行為和情緒、運(yùn)動(dòng)功能、日常活動(dòng)狀態(tài)，提高臨床療效，且不增加不良反應(yīng)，可能與調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)GABA、DA、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。需要指出的是，本研究僅僅分析了吡貝地爾聯(lián)合多巴絲肼片對腦神經(jīng)遞質(zhì)影響的現(xiàn)象，吡貝地爾聯(lián)合多巴絲肼片通過何種路徑影響腦神經(jīng)遞質(zhì)，仍需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究去求證。