吡貝地爾緩釋片聯合多巴絲肼片對早期帕金森病患者運動相關功能及腦神經遞質水平的影響

楊會杰 杜潔 趙倩 朱超霞

（鄭州市第七人民醫院 鄭州 450000）

我國帕金森病患者超過300 萬，約占全球發病的30%（全球近1 000 萬例）[1]。帕金森病是一種常見的中樞神經系統退行性疾病，臨床主要病理特征表現為中腦黑質致密部多巴胺能神經元變性缺失，同時伴有5-羥色胺（5-HT）能神經元減少[2]。帕金森病的發病原因尚未完全明確，但多巴胺能系統和非多巴胺能系統受損無疑在其中發揮著重要的作用。研究表明，帕金森病患者中腦黑質多巴胺能神經元變性壞死超過50%，紋狀體多巴胺含量減少超過80%[3]。多巴胺合成減少可刺激乙酰膽堿功能亢進，也就是說，多巴胺與乙酰膽堿之間失衡是誘導帕金森病發生的重要原因[4]。因此，增強多巴胺效應、維持多巴胺與乙酰膽堿的平衡，是治療帕金森病的關鍵。多巴絲肼片為治療帕金森病的首選用藥，其可競爭性抑制多巴脫羧酶活性，維護乙酰膽堿與多巴胺間平衡[5]。吡貝地爾緩釋片屬于一種非麥角類多巴胺受體激動劑，具有半衰期長、血藥濃度穩定的特點，能提高多巴胺受體興奮性，修復受損神經元細胞[6]。吡貝地爾聯合多巴絲肼片治療能迅速改善帕金森病患者臨床癥狀，但是否通過調節腦神經遞質發揮治療作用目前尚缺乏足夠的證據。本研究主要分析吡貝地爾聯合多巴絲肼片治療帕金森病臨床療效及對腦神經遞質的影響。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2018 年4 月—2020 年10 月收治的早期帕金森病患者86 例為研究對象，男54 例，女32 例，年齡52 ～68 歲，病程1 ～7 年，H-Y 分級Ⅰ～Ⅲ級[7]。采用隨機數字表法分為試驗組44 例、對照組42 例，兩組患者性別等基礎數據比較差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合中華醫學會神經病學分會《中國帕金森病治療指南（2016 版）》診斷標準[8]；②H-Y分級Ⅰ～Ⅲ級[4]；③意識清晰，有正常交流能力；④入組前未接受抗帕金森病藥物治療；⑤經醫院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意。

排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者；②伴有認知功能障礙及精神異常者；③對本次研究藥物過敏者；④中途退出者。

1.3 治療方法

對照組給予多巴絲肼片（上海羅氏制藥，國藥準字H10930198，規格0.25 g/片）治療，初始劑量62.5 mg/次，2 次/d，逐漸調整至有效劑量125 mg/次，2 次/d。試驗組給予吡貝地爾緩釋片［施維雅（天津）制藥，國藥準字J20140064，規格50 mg/片］聯合多巴絲肼片治療，多巴絲肼片用法用量同對照組，吡貝地爾緩釋片初始劑量25 mg/次，2 次/d，逐漸調整至有效劑量為50 mg/次，3 次/d。兩組均連續治療6 個月。

1.4 觀察指標

1）臨床療效 采用改良Webster 癥狀評分量表評估[9]，包括面部表情、上肢姿式、步態、語言、起坐障礙等10 個癥狀，每個癥狀采用0 ～3 分4 級評分法，分值越高，癥狀越嚴重。量表Cronbach’s α=0.915。以Webster 評分減少率為療效判斷標準，分為顯效（Webster評分減少率＞50%）、有效（Webster 評分減少率20%～50%）、無效（Webster 評分減少率＜20%）。減少率=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%；有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

2）運動相關功能 治療前后，采用帕金森綜合評估量表（UPDRS）測評[10]，包括精神行為和情緒（4 條目）、運動功能（14 條目）、日常活動（13 條目）等3 維度共31 個條目，每個條目采用0 ～4 分評分，分值越高，相關功能越差。量表Cronbach’s α=0.875。

3）神經遞質 治療前后，采用ML2001 型腦電超慢漲落分析儀（北京同仁光電技術公司）檢測，包括S1譜系γ-氨基丁酸（GABA）、S4 譜系5-HT、S11 譜系多巴胺（DA）等。4）不良反應 統計兩組惡心嘔吐、失眠、便秘、體位性低血壓等并發癥發生率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

試驗組治療有效率高于對照組（93.18%vs76.19%，P＜0.05，表2）。

表2 臨床療效比較[n（%）]

2.2 運動相關功能

與同組治療前比較，兩組帕金森病患者精神行為和情緒等評分均降低（P＜0.05）；治療6 個月，試驗組帕金森病患者精神行為和情緒、運動功能、日常活動、UPDRS 總分低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 治療前后UPDRS評分比較（±s）

表3 治療前后UPDRS評分比較（±s）

組別試驗組（n=44）對照組（n=42）t 值P 值治療前 8.14±1.257.93±1.320.7580.586治療后 6.20±1.027.19±1.134.269 ＜0.001 t 值7.9702.760 P 值＜0.0010.012運動功能治療前 32.12±5.20 31.56±5.31 0.5210.842治療后 24.15±4.24 27.42±4.53 3.4580.008 t 值7.870，3.844 P 值＜0.001＜0.001日常活動治療前 26.33±4.34 25.25±4.42 1.1430.151治療后 17.24±3.25 20.46±4.12 4.034 ＜0.001 t 值11.120，5.137 P 值＜0.001＜0.001 UPDRS總分精神行為和情緒治療前 66.59±8.45 64.74±8.34 1.0210.245治療后 47.59±7.20 55.07±7.45 4.735 ＜0.001 t 值11.3505.604 P 值＜0.001＜0.001

2.3 腦神經遞質

與同組治療前比較，兩組患者腦GABA 降低，5-HT、DA 升高（P＜0.05）；治療6 個月，試驗組腦GABA 低于對照組，但5-HT、DA 高于對照組（P＜0.05，表4）。

表4 治療前后腦神經遞質比較（±s， ng·mL-1）

表4 治療前后腦神經遞質比較（±s， ng·mL-1）

組別GABA5-HTDA治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值試驗組 7.54±1.12 5.74±0.72 8.967 ＜0.001 16.15±3.20 22.54±4.12 8.125 ＜0.001 38.21±7.00 73.52±11.21 16.574 ＜0.001對照組 7.38±1.05 6.62±0.81 3.714 0.003 16.54±3.34 19.43±4.21 3.4850.007 40.13±8.21 54.31±8.62 7.445 ＜0.001 t 值0.6835.3310.5533.4621.1577.822 P 值0.656＜0.0010.7840.0070.146＜0.001

2.4 不良反應

兩組惡心嘔吐等不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05，表5）。

表5 不良反應比較[n（%）]

3 討論

多巴絲肼片由芐絲肼與左旋多巴復合而成，芐絲肼屬于一種脫羧酶抑制劑，能夠抑制機體外周多巴脫羧酶，誘導多巴進入腦部轉化為多巴胺；左旋多巴是目前治療帕金森病最有效的一種藥物，能夠調節多巴胺與乙酰膽堿的平衡。但長期應用左旋多巴易誘發“開關現象”，即藥物療效難以預料[11-12]。吡貝地爾是一種緩釋型多巴胺受體激動劑，可通過刺激中腦-邊緣葉通路（D2、D3受體）、大腦黑質紋狀體D2受體，增強多巴胺效應，誘導多巴胺與多巴胺受體結合。因其作用緩慢，半衰期長，血藥濃度穩定，能避免紋狀體突觸后膜多巴胺受體的脈沖樣刺激。同時吡貝地爾屬于非麥角堿藥物，主要作用部位在新邊緣葉、腦部黑質細胞，且作用機制與多巴胺脫羧酶無關，能減輕四肢震顫與“開關現象”的發生[13]。也有文獻報道，吡貝地爾能夠增強多巴絲肼片中左旋多巴的功能，發揮協同作用[14]。本研究中，試驗組患者精神行為和情緒、運動功能、日常活動、UPDRS 總分低于對照組，有效率高于對照組，與劉紅[15]報道基本相似，說明吡貝地爾聯合多巴絲肼片能改善帕金森病患者運動相關功能，提高臨床療效。

本研究結果表明，吡貝地爾緩釋片聯合多巴絲肼片應用于早期帕金森病患者治療中，能夠改善患者精神行為和情緒、運動功能、日常活動狀態，提高臨床療效，且不增加不良反應，可能與調節患者腦內GABA、DA、5-HT 等神經遞質有關。需要指出的是，本研究僅僅分析了吡貝地爾聯合多巴絲肼片對腦神經遞質影響的現象，吡貝地爾聯合多巴絲肼片通過何種路徑影響腦神經遞質，仍需要更多的基礎研究和臨床研究去求證。