毛細支氣管炎患兒繼發哮喘相關因素及免疫炎性因子表達

婁益環，石繼宗，許晶晶，李桂芳，房 華，聶 煒，李建瑛

近年來毛細支氣管炎發病率在全球范圍內呈逐年增長趨勢，多發于2～24月齡嬰幼兒，以6個月以內嬰幼兒發病率最高[1]。經治療后有34%～50%的患兒可能因出現氣道高反應性和肺功能異常，繼發反復喘息甚至進展為哮喘[2]。已有研究表明，由呼吸道合胞病毒感染引起的毛細支氣管炎患兒病后哮喘發生率高達30%[3]。近年有報道證實毛細支氣管炎患兒繼發哮喘是由免疫學、遺傳學及環境等諸多因素共同作用的結果，鮮有報道分析半胱氨酰白三烯(CysLTs)、嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)、白細胞介素-13(IL-13)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)等對預測毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的臨床意義[4]。因此，本研究通過回顧分析300例毛細支氣管炎患兒的臨床資料，探討患兒繼發哮喘相關影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧分析2015年1月—2016年9月我院收治的300例毛細支氣管炎患兒臨床資料。納入標準：①符合毛細支氣管炎診斷標準[5]；②病例資料完整。排除標準：①伴支氣管肺發育不良、肺結核、肺纖維化、吸入性肺炎等慢性肺疾病；②伴肝腎功能障礙；③伴先天性心臟病、先天性呼吸道發育異常；④伴自身免疫性疾病、神經肌肉疾病；⑤早產兒；⑥伴反復呼吸道病毒感染、吸入性異物、胃食管反流、氣管軟骨發育不全等其他疾病。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2研究方法 通過電子病歷系統提取所有患兒臨床資料。參考文獻[6]評分標準評估病情嚴重程度。入院當日采集患兒外周靜脈血2 ml，檢測血常規及C反應蛋白(CRP)、25-羥維生素D3[25-(OH)D3]、CysLTs、免疫球蛋白E(IgE)、ECP、IL-13、MMP-9、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平。患兒出院后門診或電話隨訪4年，分析隨訪期間繼發哮喘情況[7]。

2 結果

2.1毛細支氣管炎患兒繼發哮喘情況 隨訪成功260例，其中82例繼發哮喘，納為哮喘組，余178例未繼發哮喘，納為非哮喘組。

2.2毛細支氣管炎患兒繼發哮喘影響因素分析 哮喘組男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染占比及血清CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1顯著高于非哮喘組，純母乳喂養>4個月占比及血清25-(OH)D3水平顯著低于非哮喘組(P<0.05，P<0.01)。

多因素Logistic回歸分析顯示，男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染及25-(OH)D3、CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1是毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)，純母乳喂養>4個月是毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的獨立保護因素(P<0.01)，見表1。

表1 毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的多因素Logistic回歸分析

3 討論

毛細支氣管炎屬嬰幼兒期常見急性下呼吸道感染性疾病，通常多數患兒經臨床對癥治療后癥狀好轉，近期預后較理想[8]。JARTTI等[9]報道毛細支氣管炎患兒支氣管哮喘發生率高達30%，明顯高于正常兒童的11%。CHONG-SILVA等[10]通過長期隨訪觀察發現，毛細支氣管炎患兒病后支氣管哮喘發生率為22.1%～53.2%。WASEEM等[11]報道約57.1%的毛細支氣管炎患兒繼發支氣管哮喘，可能與隨訪時間、樣本量等因素有關。

本研究中，男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染是毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的獨立危險因素，與既往報道[12]吻合。推測原因為，嬰幼兒期女性胸腺較男性活躍，可對調節免疫功能的細胞因子發揮作用，降低哮喘發生率；母孕期使用抗生素和新生兒期使用抗生素均會改變腸道菌群，致使免疫系統受影響，免疫耐受受限，導致嬰兒期及學齡前期兒童哮喘發生風險增大。

此外本研究發現，純母乳喂養>4個月是毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的獨立保護因素。推測原因為，純母乳喂養可有效降低嬰兒攝入異種食物蛋白的概率，同時母乳中含有豐富的免疫成分可發揮抗感染作用，預防呼吸道感染所致黏膜上皮損傷，降低哮喘等過敏性疾病發生風險。本研究中，血清25-(OH)D3、CysLTs、IgE水平是毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的獨立危險因素。推測血清25-(OH)D3影響哮喘的機制可能與調節Th1和Th2應答、參與機體細胞及體液免疫反應、影響氣道重塑等有關。CysLTs可誘導炎癥細胞在氣道內聚集，促使氣道平滑肌收縮，增加黏液分泌及血管通透性、氣道高反應性，誘導氣道平滑肌增殖、生長及細胞外基質合成，致使氣道重塑。

本研究中，血清ECP、IL-13、MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平是毛細支氣管炎患兒繼發哮喘的獨立危險因素。在哮喘發病過程中，IL-13發揮著重要作用，而ECP參與了哮喘的病理過程，推測可能與ECP神經毒性及細胞毒性誘發氣道炎癥反應及氣道高反應性有關。TIMP-1屬MMPs特異性抑制因子，參與多種氣道慢性炎癥疾病。推測作用機制為，感染刺激氣道內炎性因子釋放，激活機體免疫反應，促使氣道上皮細胞外基質降解，致使氣道黏膜上皮完整性破壞，最終誘發哮喘。

綜上，毛細支氣管炎患兒繼發哮喘是由免疫學、遺傳學等多因素共同作用的結果，其中男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染及25-(OH)D3、CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1是其獨立危險因素，而純母乳喂養>4個月是其獨立保護因素。