毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘相關(guān)因素及免疫炎性因子表達(dá)

婁益環(huán)，石繼宗，許晶晶，李桂芳，房 華，聶 煒，李建瑛

近年來毛細(xì)支氣管炎發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，多發(fā)于2～24月齡嬰幼兒，以6個(gè)月以內(nèi)嬰幼兒發(fā)病率最高[1]。經(jīng)治療后有34%～50%的患兒可能因出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性和肺功能異常，繼發(fā)反復(fù)喘息甚至進(jìn)展為哮喘[2]。已有研究表明，由呼吸道合胞病毒感染引起的毛細(xì)支氣管炎患兒病后哮喘發(fā)生率高達(dá)30%[3]。近年有報(bào)道證實(shí)毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘是由免疫學(xué)、遺傳學(xué)及環(huán)境等諸多因素共同作用的結(jié)果，鮮有報(bào)道分析半胱氨酰白三烯(CysLTs)、嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等對(duì)預(yù)測(cè)毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的臨床意義[4]。因此，本研究通過回顧分析300例毛細(xì)支氣管炎患兒的臨床資料，探討患兒繼發(fā)哮喘相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧分析2015年1月—2016年9月我院收治的300例毛細(xì)支氣管炎患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴支氣管肺發(fā)育不良、肺結(jié)核、肺纖維化、吸入性肺炎等慢性肺疾病；②伴肝腎功能障礙；③伴先天性心臟病、先天性呼吸道發(fā)育異常；④伴自身免疫性疾病、神經(jīng)肌肉疾病；⑤早產(chǎn)兒；⑥伴反復(fù)呼吸道病毒感染、吸入性異物、胃食管反流、氣管軟骨發(fā)育不全等其他疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)提取所有患兒臨床資料。參考文獻(xiàn)[6]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病情嚴(yán)重程度。入院當(dāng)日采集患兒外周靜脈血2 ml，檢測(cè)血常規(guī)及C反應(yīng)蛋白(CRP)、25-羥維生素D3[25-(OH)D3]、CysLTs、免疫球蛋白E(IgE)、ECP、IL-13、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平。患兒出院后門診或電話隨訪4年，分析隨訪期間繼發(fā)哮喘情況[7]。

2 結(jié)果

2.1毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘情況 隨訪成功260例，其中82例繼發(fā)哮喘，納為哮喘組，余178例未繼發(fā)哮喘，納為非哮喘組。

2.2毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘影響因素分析 哮喘組男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染占比及血清CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1顯著高于非哮喘組，純母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月占比及血清25-(OH)D3水平顯著低于非哮喘組(P<0.05，P<0.01)。

多因素Logistic回歸分析顯示，男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染及25-(OH)D3、CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1是毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，P<0.01)，純母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月是毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.01)，見表1。

表1 毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的多因素Logistic回歸分析

3 討論

毛細(xì)支氣管炎屬嬰幼兒期常見急性下呼吸道感染性疾病，通常多數(shù)患兒經(jīng)臨床對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，近期預(yù)后較理想[8]。JARTTI等[9]報(bào)道毛細(xì)支氣管炎患兒支氣管哮喘發(fā)生率高達(dá)30%，明顯高于正常兒童的11%。CHONG-SILVA等[10]通過長(zhǎng)期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)支氣管炎患兒病后支氣管哮喘發(fā)生率為22.1%～53.2%。WASEEM等[11]報(bào)道約57.1%的毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)支氣管哮喘，可能與隨訪時(shí)間、樣本量等因素有關(guān)。

本研究中，男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染是毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道[12]吻合。推測(cè)原因?yàn)椋瑡胗變浩谂孕叵佥^男性活躍，可對(duì)調(diào)節(jié)免疫功能的細(xì)胞因子發(fā)揮作用，降低哮喘發(fā)生率；母孕期使用抗生素和新生兒期使用抗生素均會(huì)改變腸道菌群，致使免疫系統(tǒng)受影響，免疫耐受受限，導(dǎo)致嬰兒期及學(xué)齡前期兒童哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。

此外本研究發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月是毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的獨(dú)立保護(hù)因素。推測(cè)原因?yàn)椋兡溉槲桂B(yǎng)可有效降低嬰兒攝入異種食物蛋白的概率，同時(shí)母乳中含有豐富的免疫成分可發(fā)揮抗感染作用，預(yù)防呼吸道感染所致黏膜上皮損傷，降低哮喘等過敏性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，血清25-(OH)D3、CysLTs、IgE水平是毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)血清25-(OH)D3影響哮喘的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Th1和Th2應(yīng)答、參與機(jī)體細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)、影響氣道重塑等有關(guān)。CysLTs可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集，促使氣道平滑肌收縮，增加黏液分泌及血管通透性、氣道高反應(yīng)性，誘導(dǎo)氣道平滑肌增殖、生長(zhǎng)及細(xì)胞外基質(zhì)合成，致使氣道重塑。

本研究中，血清ECP、IL-13、MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平是毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在哮喘發(fā)病過程中，IL-13發(fā)揮著重要作用，而ECP參與了哮喘的病理過程，推測(cè)可能與ECP神經(jīng)毒性及細(xì)胞毒性誘發(fā)氣道炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)性有關(guān)。TIMP-1屬M(fèi)MPs特異性抑制因子，參與多種氣道慢性炎癥疾病。推測(cè)作用機(jī)制為，感染刺激氣道內(nèi)炎性因子釋放，激活機(jī)體免疫反應(yīng)，促使氣道上皮細(xì)胞外基質(zhì)降解，致使氣道黏膜上皮完整性破壞，最終誘發(fā)哮喘。

綜上，毛細(xì)支氣管炎患兒繼發(fā)哮喘是由免疫學(xué)、遺傳學(xué)等多因素共同作用的結(jié)果，其中男性、母孕期使用抗生素、新生兒期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染及25-(OH)D3、CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而純母乳喂養(yǎng)>4個(gè)月是其獨(dú)立保護(hù)因素。