甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼對無痛胃鏡置入反應的藥效學研究及其性別差異

蔡璐，陳公錦，王昌盛

無痛胃鏡檢查常規應用丙泊酚等藥物以維持患者中度至深度的鎮靜狀態，但存在低血壓及呼吸抑制不良反應，存在一定風險[1]。瑞馬唑侖是新型苯二氮艸卓類藥物，具有起效迅速、藥效無蓄積、維持及蘇醒時間短等特點，且呼吸抑制及低血壓等不良反應發生率低，可用于短時間鎮靜[2]。臨床發現單獨應用瑞馬唑侖常出現鎮靜不足現象，且個體劑量差異性較大，部分患者因劑量不足需追加劑量，影響手術進程，因此常與阿片類藥物聯合應用。瑞芬太尼屬于超短效類阿片受體激動劑，具有可控性好、起效快、無蓄積、半衰期短、術后恢復快等優勢，是無痛胃鏡常用麻醉藥物之一，與鎮靜藥物聯合應用后可進一步提升麻醉效果[3]。本研究擬探討甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應的半數有效劑量（ED50）和95%有效劑量（ED95），以及性別差異，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年1—6月于浙江省紹興第二醫院醫共體總院行無痛胃鏡檢查者66例，納入標準：（1）有胃鏡檢查適應證；（2）年齡20 ～60歲，體質量指數（BMI）為19 ～24 kg/m2，美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；（3）患者簽署知情同意書，研究獲得紹興第二醫院醫共體總院醫學倫理委員會審核批準。排除標準：（1）存在內鏡檢查禁忌證者；（2）伴發哮喘、呼吸暫停睡眠綜合征、嚴重心血管疾病及呼吸系統疾病者；（3）伴發嚴重肝腎功能不全、凝血功能障礙者；（4）對本次研究所用藥物過敏者。將66例患者分為A、B 及C 組。A組20例，其中男13例，女7例；B 組23例，均為男性；C 組23例，均為女性。

1.2 麻醉方法 麻醉前常規禁食禁水，10 mg 達克羅寧膠漿（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字：H20041523，規格：10 ml×12 支/盒）口服?；颊咦髠扰P位，鼻導管吸氧，氧流量6 L/min，建立上肢外周靜脈通道，監護儀監測患者心率、血壓、血氧飽和度及呼吸頻率等生命體征。

0.5 g/kg 瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H20030197，規格：1 mg×5 瓶/盒）緩慢靜脈注射，30 s 注射完畢。瑞芬太尼注射1 min 后，Dixon 改良序貫法對應劑量甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20190034，規格：36 mg×1 支）靜脈注射，注射時間30 ～60 s。當患者改良警覺鎮靜評分≤3 分時開始進鏡檢查，在進鏡檢查過程中，血氧飽和度＜93%，增加吸入氧流量，血氧飽和度＜80%實施面罩加壓吸氧；心率＜50 次/min，予0.5 mg阿托品靜脈注射；收縮壓較基礎值下降30%以上，予5 mg 麻黃堿靜脈注射。

1.3 序貫方法 參考Borkett 等[4]方法，將瑞馬唑侖的初始劑量設定為0.2mg/kg，根據上一例患者的用藥反應決定下一例患者的用藥劑量：以0.05 mg/kg 為劑量梯度，出現陽性反應，劑量增加一級；出現陰性反應，劑量降低一級。陽性反應標準：在進鏡及胃鏡檢查操作過程中，患者出現吞咽、嗆咳、體動、皺眉或其他影響檢查操作動作，若未出現上述反應，則判定未陰性反應。若患者在瑞馬唑侖注射3 min 后改良警覺鎮靜評分仍高于3分或在檢查過程中出現陽性反應，予25～50 mg丙泊酚靜脈注射以完成胃鏡檢查，以陽性反應轉陰性為交叉點，在第7個交叉點出現后結束研究。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 22.0 軟件比較，正態分布計量資料采用均數±標準差表示，Graphpad prism 8 軟件繪制瑞馬唑侖序貫實驗圖及量效關系曲線圖，Probit回歸分析計算ED50、ED95及95%CI。P ＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 3 組一般資料差異無統計學意義（P ＞0.05），有可比性。見表1。3 組均未出現靜脈注射痛、肌肉僵痛及頭暈等不良反應，僅A 組與C 組各有1例麻醉蘇醒后出現惡心、嘔吐現象，自行緩解。

表1 3 組患者基礎資料比較

2.2 A 組ED50、ED95及95%CI 依據Dixon 改良序貫法，A 組瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應的ED50為0.206mg/kg，95%CI為0.161 ～0.234mg/kg；ED95為0.320 mg/kg，95%CI 為0.244 ～0.501mg/kg，見圖1。量效擬合曲線方程為Y=475.613X－48.082，R2=0.994，見圖2。

圖1 A組瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應序貫實驗圖

圖2 A組瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應量-效關系圖

2.3 B 組ED50、ED95及95%CI 依據Dixon 改良序貫法，B組ED50為0.177mg/kg，95%CI 為0.148 ～0.232 mg/kg；ED95為0.253mg/kg，95%CI 為 0.213 ～0.417mg/kg，見圖3。

圖3 B組患者瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應序貫實驗圖

2.4 C 組ED50、ED95及95%CI 依據Dixon 改良序貫法，C 組ED50為0.229 mg/kg，95%CI 為0.185 ～0.274mg/kg；ED95為0.354 mg/kg，95%CI 為0.270 ～0.536 mg/kg，見圖4。

圖4 C組患者瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應序貫實驗圖

2.5 3 組ED50及ED95比較 3 組中C組ED50及ED95最高，A 組次之，B 組最低。見表2。

表2 3 組瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應的ED50 及ED95 比較 mg/kg

3 討論

在無痛胃鏡檢查時，多采用丙泊酚復合阿片類鎮痛藥對患者實施麻醉[5]，鎮靜、鎮痛效果良好，但丙泊酚對循環系統、呼吸系統抑制作用明顯，劑量較低時無法達到“無痛”效果，劑量較高則導致麻醉風險增加[6]。

作為新型苯二氮艸卓類藥物，瑞馬唑侖作用于中樞神經系統GABAa受體，其進入血液后可被非特異性血漿酯酶迅速分解代謝為唑侖丙酸（與GABAa受體親和力僅為瑞馬唑侖1/400），藥理活性顯著降低，因此患者麻醉后清醒時間短、清醒質量高，適用于胃鏡等門診檢查[7]，且瑞馬唑侖效應可被氟馬西尼快速逆轉，安全性高。但單獨應用瑞馬唑侖麻醉時，不同個體劑量差異較大，部分患者易出現鎮靜不足現象，因此多采取聯合用藥麻醉方式[8]。瑞芬太尼屬于新型超短效阿片 受體激動劑，鎮痛效應強，起效及時、清除迅速，劑量易控，無蓄積效應，經紅細胞和組織非特異性酯酶代謝分解并經腎臟排出，其清除率不受肝腎功能影響，適用范圍廣[9]。

ED50及ED95是藥效學常用評價指標[10]，能夠有效體現藥物的量-效關系，本研究中選用的Dixon 改良序貫法是ED50、ED95的常用計算方法[11]。本研究中，A組性別不限，瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應的ED50為

0.206 mg/kg，ED95為0.320 mg/kg，高于孫虎等[12]報道的ED500.14 mg/kg 及ED95 0.17 mg/kg，分析原因考慮為孫虎等[12]研究中序貫試驗折返次數為6 次，而本研究折返次數為7次，納入研究對象數更多，結果更為精確。此外孫虎等[12]研究中采用瑞瑪唑侖聯合舒芬太尼麻醉，而本研究中聯合麻醉藥物為瑞芬太尼，亦是導致研究結果出現差異的原因之一。

本研究還對不同性別患者瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應的藥效學進行探討，結果顯示不同性別間瑞馬唑侖的藥效學存在一定差異，女性患者ED50及ED95明顯高于男性患者，考慮不同性別間藥物的吸收、代謝、生物利用度、體內分布存在一定差異，此外女性機體雌激素水平更高、脂肪儲量更多，亦會影響藥物的分布和代謝，關于其具體機制仍有待后續研究進一步明確。

綜上所述，甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應的ED50為0.206 mg/kg，ED95為0.320 mg/kg，且女性患者ED50及ED95高于男性患者。