奧氮平聯合高頻重復經顱磁刺激治療殘留型精神分裂癥的臨床分析

陳云郁，王國民，倪燕飛

根據2016年全球精神分裂癥負擔報告顯示，盡管精神分裂癥的發病率低，但對中等收入家庭負擔較重[1]。殘留型精神分裂癥主要表現為以“陽性癥狀”為主的活動期緩解轉向以“陰性癥狀”為主的非特征性表現[2]。非典型抗精神病藥物能夠改善整體癥狀，且安全性高，但也存在對體質量、糖脂代謝、催乳素等的影響[3]。重復經顱磁刺激（rTMS）能夠調節神經遞質的釋放和膠質纖維酸性蛋白的合成，促進神經膠質網絡平衡，起到治療作用[4]，在抑郁癥、睡眠障礙、腦癱等領域廣泛使用，同時也提供了一種精神分裂癥的輔助治療手段[5]。本研究探究高頻rTMS 對殘留型精神分裂癥的陰性癥狀和治療效果的影響，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：（1）符合國際疾病分類第10 版（ICD-10）殘留型精神分裂癥的診斷標準[6]；（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分≥60 分，陰性癥狀因子分≥20 分，陽性癥狀因子分＜24 分；（3）近2 周陰性癥狀評分改善＜10%；（4）使用非典型抗精神病藥物劑量穩定至少2 周；（5）同意參加本次研究，并由患者（或家屬）簽字確認。排除標準：（1）存在嚴重神經系統疾病或軀體障礙者；（2）有酒精、藥物依賴史者；（3）1年內接受無抽搐電休克治療者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）有金屬植入物者。

1.2 研究對象 選取2019年12月至2020年12月浙江省衢州市第三醫院普通精神科病房住院的符合入組標準患者80例作為研究對象，利用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各40例。本研究已獲得本院倫理委員會審核批準（編號201907008）。

1.3 治療方法 兩組均給予奧氮平（規格：10 mg/片，Eli Lilly and Company，H20020004），10 mg/次，1 次/d。觀察組采用高頻rTMS 方式，選擇武漢依瑞德有限公司生產的CCY-1A 型磁場刺激儀作為治療工具。患者取坐位，戴好帽狀治療體，治療師將探頭對準患者左側前額葉背外側，選擇治療頻率10 Hz，刺激強度110%MT，間隔20 s，刺激時間1 s，持續20 min，1 次/d，連續治療10 次。對照組采用安慰對照，具體操作同觀察組，但采用偽經顱磁刺激，即不進行實質的皮層刺激，選擇的頻率、強度、治療間隔和療程嚴格同觀察組。兩組患者在治療期間原有治療藥物種類及劑量如常，若出現入睡困難、精神不振、焦慮等癥狀，要臨時處理。治療2個月。

1.4 觀察指標（1）PANSS的陰性因子[6]：于治療前、治療結束時和隨訪2個月后給予陰性因子評估，該量表共7個項目，每個項目分數1 ～7 分，總分7 ～49 分，分數越高代表陰性癥狀越嚴重。（2）陰性癥狀評定量表（SANS）[7]：于治療前、治療結束時和隨訪2個月后給予SANS評估，該量表共“情感平淡或遲鈍”、“思維貧乏”、“興趣/社交缺乏”、“注意障礙”和“意志缺乏”5個項目，24個問題，每個問題按照嚴重程度分0 ～5 分，整體得分越高代表陰性癥狀越嚴重。（3）療效[8]：根據SANS 減分值將效果分為治愈、顯效、有效和無效，SANS減分值=（治療前SANS 總分-治療后SANS 總分）/治療前SANS 總分×100%。治愈：臨床癥狀完全消失，生活完全正常不受影響，SANS減分值超過75%；顯效：臨床癥狀基本消失，生活基本不受影響，可與他人正常交流，思維順暢，SANS減分值50%～74%；有效：臨床癥狀有所減輕，思維意識改善，SANS減分值25%～49%；無效：臨床癥狀無明顯改善或惡化，無法正常進行社交，SANS 減分值不足25%。

1.5 統計方法 采用SPSS 18.0 統計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，組內對照采用配對t 檢驗，組間采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用頻數（率）表示，組間比較采用2檢驗；等級資料采用非參數檢驗中的Ridit 法。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、病程、吸煙史及教育程度差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組陰性癥狀比較 治療前，兩組PANSS 陰性因子和SANS 總分差異無統計學意義（均P ＞0.05）。治療結束時，兩組PANSS陰性因子評分與治療前差異均無統計學意義（均P ＞0.05），兩組間差異亦無統計學意義（均P ＞0.05）；觀察組SANS總分低于對照組（P＜0.05）。隨訪2個月后，觀察組PANSS評分和SANS 總分均低于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組PANSS 陰性因子和SANS 總分比較 分

2.3 兩組療效比較 兩組治效差異有統計學意義（U=3.860，P ＜0.05），見表3。

表3 兩組治療效果比較 例（%）

3 討論

殘留型精神分裂癥是精神分裂癥急性向慢性轉變的一種類型，一方面患者幻覺、妄想等陽性癥狀趨于穩定，另一方面陰性癥狀占據患者五維癥狀的主要表現形式，情感遲鈍、快感缺失、意志薄弱等表現更加明顯[9]。傳統經典的抗精神病藥物帶來較多的不良反應，現已成為二線用藥；而非典型抗精神病藥物，如奧氮平，其有效性和安全性均經大量臨床試驗證實。盧梅等[10]研究發現，非典型抗精神病藥物能夠顯著改善PANSS 整體評價以提高治療效果，同時可以降低體內腫瘤壞死因子 水平和白細胞介素13 水平。

目前認為rTMS 與額葉功能區的激活有關，同時可能參與神經元的功能調節，而精神分裂癥陰性癥狀與額葉功能具有相關性[11]。Kozak 等[12]研究顯示，短期rTMS 并未顯著改善精神分裂癥患者的情緒低落、意志薄弱等癥狀，對認知功能無顯著影響；長期rTMS 治療效果明確。

PANSS 量表主要對整體癥狀、陽性癥狀和陰性癥狀的評估[13]。本研究顯示，隨訪2個月后，觀察組PANSS 評分和SANS總分均低于對照組。這說明rTMS聯合非典型抗精神病藥物能夠降低殘留型精神分裂癥患者短期陰性癥狀，這可能是因為rTMS 刺激局部與功能相關的遠隔部位的功能，促進了額葉皮質功能區域性重建，通過調整頻率、節律、治療時間等產生一定感應電流，引起大腦新陳代謝的改變。

本研究顯示，觀察組有效率高于對照組，這說明了rTMS 聯合非典型抗精神病藥物通過穩定陰性癥狀，提高治療效果。殘留型精神分裂癥存在一定的慢性炎癥水平，孫祝平等[14]報道炎癥程度與精神分裂癥陰性癥狀顯著相關。目前炎癥水平與精神分裂癥陰性癥狀的具體機制不明，可能與精神分裂癥患者體內免疫激活有關，NF- B 途徑激活單個核細胞分泌大量細胞因子，促進炎癥的進展。有研究發現rTMS 降低炎癥水平，可能是改善殘留型精神分裂癥患者陰性癥狀的一大原因[15]。

rTMS 聯合奧氮平能夠顯著改善殘留型精神分裂癥患者的陰性癥狀，提高治療效果，提高患者的社交能力。但本研究為小樣本，存在一定局限性，有待增加樣本量，來提高研究可信度。