臨床藥師對免疫檢查點抑制劑所致藥物不良反應的藥學監護

項岑，李耀勇，姜小琴

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的發展使癌癥治療發生了革命性的變化，目前已成為多種惡性腫瘤治療模式的一部分，深刻改變了惡性腫瘤的治療策略。尤其是程序性細胞死亡受體-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）的研究最深、最廣[1]。盡管ICIs 具有顯著的臨床獲益，但其也表現出與傳統化療常見毒性如惡心和嘔吐、黏膜炎和脫發等不同的不良反應，免疫相關不良反應（irAEs）與ICIs 特殊的自身免疫副作用相關。ICIs 治療中活化T 細胞可導致多個不同器官/部位的健康組織發生自身免疫性破壞[2]。這些irAEs如果管理不當，可能會導致治療延遲和治療中斷。早期識別和頻繁監測這些毒性對于患者繼續接受這種免疫療法至關重要[3]。臨床藥師可以為ICIs 藥物臨床應用提供藥學監護，在irAEs 管理方面發揮重要作用。本文介紹5例惡性腫瘤患者使用PD-1抑制劑后出現irAEs的討論及用藥監護過程，總結相關經驗，以期為臨床藥師及醫護人員處理irAEs 提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年12月至2021年8月浙江省江山市人民醫院臨床藥師參與診治過程的接受免疫治療后發生藥物不良反應的5例患者，其中肺癌3例（1例小細胞肺癌，2例肺鱗癌），肝癌2例（肝內膽管腺癌1例，肝細胞癌1例），所有患者均為腫瘤晚期，且既往經過至少一線化療，ECOG 評分0～2 分，無相關免疫治療禁忌證。5例患者的臨床資料見表1。

表1 5例患者的臨床資料

1.2 治療方法例1 為晚期肝內膽管腺癌患者，既往曾行局部手術治療，后因病灶復發轉移行SOX 方案化療4個周期，后因病灶增大開始行信迪利單抗聯合安羅替尼治療，因排水樣便20 余次/天來本院就診，少許鮮血排出，考慮免疫相關性結腸炎，臨床藥師參考《CSCO免疫檢查點抑制劑毒性毒性管理指南》，屬于3 級不良反應，予停用PD-1 抑制劑，甲潑尼松40 mg 靜脈滴注抗炎，蒙脫石散及洛哌丁胺口服止瀉等治療。例2 為晚期肝癌患者，在卡瑞利珠單抗靜滴聯合侖伐替尼口服20 d 后出現活動后四肢無力癥狀，磷酸肌酸激酶（CK）升高，心電圖提示ST-T改變，考慮免疫性心肌炎，心肌毒性分級G2，臨床藥師、心內科專家參與討論建議予停用PD-1 抑制劑，甲潑尼松80 mg 靜脈滴注，控制輸液速度、輸液量，曲美他嗪片口服，定期復查心肌酶譜及肌鈣蛋白等標志物，后逐漸減少激素使用量，并加用厄貝沙坦氫氯噻嗪片降壓、比索洛爾逆轉心室重構。例3 為EGFR（－）晚期肺癌患者，行白蛋白紫杉醇+卡鉑一線化療3 周期后評估病灶進展，開始二線帕博利珠單抗免疫治療，4 周期免疫治療后入院復查血生化相關指標提示患者血糖明顯升高，尿酮體陰性，糖尿病相關抗體陰性，無明顯多飲多尿口干等癥狀，臨床藥師參與病例討論，考慮免疫介導糖尿病，及時停用帕博利珠單抗，并予阿卡波糖聯合胰島素控制血糖。例4 患者為晚期肺鱗癌，既往曾行紫杉醇+卡鉑化療4 次，后續參與臨床試驗予卡瑞利珠單抗（SHR-1210）免疫治療12 次，治療期間出現皮膚白斑及肌酐升高。2020年12月患者因乏力，活動后胸悶氣促入院，查胸部HRCT 示兩肺間質性炎性病灶，兩側胸腔積液。考慮患者為免疫相關間質性肺炎，不良反應分級G3，患者使用卡瑞利珠單抗多次后發生肺炎，時間相對較晚，臨床藥師建議永久停用ICI 治療，予甲潑尼松靜脈滴注及潑尼松片口服治療，因不能完全排除感染，加用美羅培南抗感染治療，行無創呼吸機輔助通氣。例5 患者為小細胞肺癌，既往行EP方案化療及放療治療。后因病灶進展改用EP方案化療聯合卡瑞利珠單抗免疫治療，在第7 次卡瑞利珠單抗免疫治療后3 h左右，出現發熱、胸悶氣淺，無瘙癢、僵硬、低血壓、血管性水腫等癥狀，查血常規、降鈣素原、血培養均正常，經臨床藥師、腫瘤科專家討論后考慮為ICIs 輸注反應，不良反應分級為G2，予吸氧、物理降溫、糖皮質激素及氨茶堿等處理。

2 結果

5例接受免疫治療的患者中，其中2例患者為免疫治療聯合抗血管生成藥物應用，3例患者為免疫治療單藥治療，結合臨床檢查及既往治療經驗，排除了其他藥物不良反應，考慮該5例患者均為免疫相關不良反應。不良反應類型及級別：1例Ⅲ級免疫性結腸炎，1例Ⅱ級免疫性心肌炎，1例Ⅲ級免疫相關糖尿病，1例Ⅲ級免疫性肺炎，1例Ⅱ級免疫藥物輸液反應。前4例患者予停用免疫治療，予以積極對癥支持治療的同時，給予激素治療，并根據患者情況調整激素用量，患者癥狀均逐漸緩解，考慮不良反應較重，后續均未再給予免疫治療。病例5 中在對癥處理后癥狀緩解，繼續予ICIs 治療。

3 討論

回顧診療過程并查閱相關文獻，本文結腸炎病例發生在末次使用ICI后3個月左右，與國外相關文獻數據相符合[4]。該患者遺憾之處在于未進行結腸鏡病理活檢以明確臨床診斷，并進一步與炎癥性腸病相鑒別。目前病理組織活檢在irAEs診斷中的價值尚不確切，臨床中通常在發生嚴重的器質性損害不良反應時，為明確病因，醫生才會選擇組織活檢來明確病變性質。現階段irAEs 的診斷主要基于臨床癥狀、化驗及影像學檢查，因此，臨床上明確診斷irAEs具有滯后性，且確診時不良反應級別多為Ⅱ級以上，目前仍缺乏簡單高效的irAEs 早期診斷標準。最終患者通過積極激素及補液等治療癥狀得到緩解，如在激素逐漸減量過程中復發，臨床藥師應充分做好治療預案，必要時再次增加皮質類固醇劑量。如患者在使用大劑量激素3 ～5d內癥狀沒有改善，那么應予抗腫瘤壞死因子 抑制劑英夫利昔單抗治療，直到癥狀緩解[5-6]。

心肌炎病例其不良反應發生時間、臨床表現及檢查結果均與既往報道相一致[7]，ICIs 相關免疫性心肌炎是免疫治療相關心臟毒性最常見也是預后最差的類型，在各種irAEs 中也是最致命的，其死亡率達到27%～46%[8]。ICIs 相關的心臟毒性機制尚不完全清楚。在臨床前模型中已表明，ICIs可通過釋放T細胞對腫瘤的抑制作用，也可以調動心肌細胞對腫瘤的抑制作用，導致心臟T 細胞過度激活。隨后，T 細胞過度激活可能導致ICIs 相關的心臟毒性，如心肌炎和心肌纖維化增加，甚至導致心力衰竭[9]。本例患者聯用侖伐替尼可能會增加ICI 心臟毒性的風險[10]。

免疫介導的糖尿病是較罕見的內分泌irAEs之一，在ICIs中帕博利珠單抗較常見，而病例3 即發生在使用帕博利珠單抗后，無多尿、煩躁、體質量減輕和嘔吐等癥狀使得臨床醫生對此類可疑糖尿病的篩查難度有所增加。與其他常見的irAEs不同，ICIs相關內分泌不良反應通常不可逆[11]。根據美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南建議在基線和12周內的每個治療周期中測量血糖水平，然后每3 ～6 周監測一次。對于ICIs 所致3 級或更高級別高血糖（定義為空腹血糖＞250 mg/dL）和嚴重癥狀（具有醫學意義或危及生命的后果）的患者，在實現血糖控制之前，暫予停用ICIs。規范血糖監測至關重要，因該患者沒有酮癥證據或T1DM 血清學證據，考慮可實時繼續進行ICIs 治療。

免疫相關性肺炎較其他irAEs 罕見，但卻是有致命威脅的嚴重不良事件，在PD-1/PD-L1 抑制劑相關死亡事件中約占35%[8]。相對其他irAEs，免疫相關性肺炎發生時間相對較晚，但NSCLC 發生肺炎的時間通常早于惡性黑色素瘤等其他惡性腫瘤[12]。本文患者為鱗癌、既往有慢性阻塞性肺病史，屬免疫性相關肺炎的高危人群。患者先后接受伏立康唑、美羅培南抗感染，甲潑尼松抗炎等治療，癥狀好轉后激素減量。該病例激素使用時間較長，臨床藥師告知患者長期激素使用風險：胃腸道出血、骨質疏松、增加感染風險、誘發糖尿病等[13]，囑患者定期口服H2 受體拮抗劑或質子泵抑制劑、補充維生素D 及鈣片，定期復查血糖。隨訪患者預后良好，未出現激素相關不良反應。

接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，輸液相關反應發生率為0.9%，免疫聯合治療可能增加輸液反應的復雜性，比如在KEYNOTE-407 研究中，帕博利珠單抗聯合化療組和化療組3 ～4 級輸注反應發生率分別為2.4%和0.6%[14]。

綜上所述，ICIs治療為各種惡性腫瘤帶來臨床獲益的同時，越來越多的患者正在經歷免疫治療帶來的不良反應。臨床藥師需配合臨床醫生處理免疫檢查點抑制劑不良反應，早期識別高危人群，監測生物標志物、動態復查相關檢查及并識別其前驅癥狀，對高危人群實施藥學監護，根據相關指南和臨床經驗做出妥善處理，才能夠更好地指導患者和醫護人員進行免疫檢查點抑制劑治療。目前國內外雖然有多項免疫治療藥物臨床研究，并發布了免疫治療不良反應處理指南，但臨床上仍有一些問題尚待解決，臨床藥師要及時更新知識，指導臨床用藥，為接受免疫治療的惡性腫瘤患者帶來最大獲益。