基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的非小細胞肺癌患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

薛錦，申曉梅，游繼軍，王熠，徐躋京

手術(shù)治療是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者常用的治療方式，其能通過切除原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，解除腫瘤占位，遏制疾病進展［1］。但手術(shù)操作對機體自主神經(jīng)功能具有一定的刺激性，且可影響呼吸及循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致患者術(shù)后容易并發(fā)心律失常［2-3］。NSCLC患者術(shù)后常見的心律失常包括房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過速等，心律失常發(fā)生后將增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險、延長患者住院時間、阻礙患者恢復(fù)，從而導(dǎo)致病死率升高。因此，尋找可降低心律失常發(fā)生風(fēng)險的措施尤為重要。雖然胸腔鏡手術(shù)中出血量較少，手術(shù)切口較小，術(shù)中切開少許肌肉對機體心肺功能的影響較小，能在一定程度上降低術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險［4］，但仍有部分NSCLC患者在胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常，導(dǎo)致病死率增加。因此，應(yīng)對NSCLC患者進行全面細致的評估，干預(yù)相關(guān)危險因素，以降低術(shù)后心律失常發(fā)生風(fēng)險，從而保證患者安全度過手術(shù)危險期，延長其生存時間。何文俊等［5］研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者術(shù)后并發(fā)心律失常與肺功能、術(shù)后電解質(zhì)紊亂等因素相關(guān)。但目前NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的相關(guān)研究較少，理論依據(jù)不足，且未形成在臨床適用性較強的相關(guān)預(yù)測模型。基于此，本研究旨在構(gòu)建基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常風(fēng)險預(yù)測模型，以期為預(yù)防NSCLC患者術(shù)后心律失常提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020—2021年在泰州市第二人民醫(yī)院實施胸腔鏡手術(shù)的213例NSCLC患者作為研究對象。其中男124例，女89例；年齡47～81歲，平均（61.5±2.1）歲；BMI 17.3～26.9 kg/m2，平均（22.7±0.8）kg/m2；病理類型：鱗癌102例，腺癌111例；TNM分期［6］：Ⅰ期89例，Ⅱ期124例；分化程度：高分化46例，中分化109例，低分化58例。納入標準：（1）符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2018版）》［7］中NSCLC的診斷標準；（2）原發(fā)性腫瘤；（3）單側(cè)病變；（4）TNM分期為Ⅰ期、Ⅱ期；（5）完成電視胸腔鏡肺葉切除術(shù)；（6）術(shù)前心電圖檢查顯示竇性心律；（7）術(shù)前血壓穩(wěn)定在180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下。排除標準：（1）有心律失常病史者；（2）合并除高血壓以外的心血管疾病者；（3）合并其他肺部疾病者；（4）合并其他惡性腫瘤者；（5）存在廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；（6）術(shù)前預(yù)防性使用抗心律失常藥物者。本研究經(jīng)泰州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過〔倫審（2020015）號〕，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 心律失常評估方法和分組方法 參考《室性心律失常中國專家共識》［8］診斷心律失常，且采用心電圖檢查（于患者經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下封堵術(shù)后次日行心電圖檢查）進一步確診。將胸腔鏡手術(shù)后住院期間并發(fā)心律失常的NSCLC患者納入心律失常組，未并發(fā)心律失常的NSCLC患者納入非心律失常組。

1.2.2 資料收集 收集患者基線資料及實驗室檢查指標，包括性別、年齡（＞75歲為高齡患者）、BMI、腫瘤類型（鱗癌、腺癌）、TNM分期（Ⅰ期、Ⅱ期）、腫瘤分化程度（高分化、中分化、低分化）、淋巴結(jié)侵犯（影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)）發(fā)生情況、合并高血壓（收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg）情況、合并糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L）情況、吸煙指數(shù)（吸煙指數(shù)＞400年支為重度吸煙，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（percentage of forced expiratory volume in one second in the predicted value，F(xiàn)EV1%）、心率、左心房前后徑、并發(fā)低氧血癥（動脈血氧分壓＜83 mm Hg）情況、并發(fā)低鈉血癥（血清鈉＜135 mmol/L）情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，且符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的影響因素；采用R 4.1.0 統(tǒng)計分析軟件和“bnlearn”軟件包，采用爬山算法進行網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)，最大似然估計進行網(wǎng)絡(luò)參數(shù)學(xué)習(xí)，cpquery計算貝葉斯網(wǎng)絡(luò)條件概率分布表。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后心律失常發(fā)生情況 213例NSCLC患者完成胸腔鏡手術(shù)后有34例并發(fā)心律失常，心律失常發(fā)生率為16.0%。

2.2 兩組基線資料、實驗室指標比較 兩組性別、BMI、腫瘤類型、腫瘤分化程度及發(fā)生淋巴結(jié)侵犯者占比、合并糖尿病者占比、心率、并發(fā)低鈉血癥者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。心律失常組年齡＞75歲、TNM分期為Ⅱ期、合并高血壓、吸煙指數(shù)＞400年支、FEV1%≤70%、左心房前后徑＞40 mm、并發(fā)低氧血癥者占比高于非心律失常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組基線資料、實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of baseline data and laboratory indexes between the two groups

2.3 NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常影響因素的多因素Logistic回歸分析 以年齡（賦值：＞75歲=1，≤75歲=0）、TNM分期（賦值：Ⅱ期=1，Ⅰ期=0）、合并高血壓（賦值：是=1，否=0）、吸煙指數(shù)（賦值：＞400年支=1，≤400年支=0）、FEV1%（賦值：≤70%=1，＞70%=0）、左心房前后徑（賦值：＞40 mm=1，≤40 mm=0）、并發(fā)低氧血癥（賦值：是=1，否=0）為自變量，以NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后是否并發(fā)心律失常為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡＞75歲、TNM分期為Ⅱ期、合并高血壓、吸煙指數(shù)＞400年支、FEV1%≤70%、左心房前后徑＞40 mm、并發(fā)低氧血癥是NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of arrhythmia after thoracoscopic surgery in NSCLC patients

2.4 NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常風(fēng)險預(yù)測模型 基于多因素Logistic回歸分析中NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的影響因素，采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建包含8個節(jié)點、10條有向邊的NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常風(fēng)險預(yù)測模型，并獲得各個節(jié)點的條件概率，結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、合并高血壓、吸煙指數(shù)、FEV1%、左心房前后徑、并發(fā)低氧血癥均與NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常直接相關(guān)；基于條件規(guī)律分布基礎(chǔ)，以術(shù)后并發(fā)心律失常為父節(jié)點，年齡＞75歲、吸煙指數(shù)＞400年支、TNM分期為Ⅱ期、FEV1%≤70%、左心房前后徑＞40 mm、并發(fā)低氧血癥、合并高血壓的條件概率分別為47.4%、44.3%、42.5%、42.2%、40.4%、24.3%、21.9%；且年齡可通過影響肺功能間接影響心律失常的發(fā)生，肺功能可通過影響左心房前后徑間接影響心律失常的發(fā)生，吸煙指數(shù)可通過影響TNM分期間接影響心律失常的發(fā)生，見圖1。

圖1 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常風(fēng)險預(yù)測模型Figure 1 Risk prediction model of arrhythmia in patients with NSCLC after thoracoscopic surgery based on Bayesian network

3 討論

臨床多通過手術(shù)治療NSCLC患者，切除病變肺葉后可達到治療效果。傳統(tǒng)的開胸手術(shù)雖然能切除病變，但是由于手術(shù)創(chuàng)傷大、患者免疫力不足、恢復(fù)能力差，患者在術(shù)后容易發(fā)生心肺并發(fā)癥［9］。其中以心律失常較為常見，其發(fā)生后將加劇患者負擔，影響患者恢復(fù)，可能會引起心力衰竭，甚至導(dǎo)致死亡［10］。胸腔鏡手術(shù)可減輕NSCLC患者手術(shù)創(chuàng)傷，降低術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險，然而仍有部分患者術(shù)后并發(fā)心律失常［11］。目前，NSCLC患者術(shù)后并發(fā)心律失常的機制尚不明確，其危險因素仍有爭議。因此，應(yīng)繼續(xù)探索與NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常有關(guān)的因素，并采取針對性措施以降低危險因素對患者造成的負面影響。

本研究結(jié)果顯示，213例NSCLC患者完成胸腔鏡手術(shù)后有34例并發(fā)心律失常，發(fā)生率為16.0%，提示NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險較高。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡＞75歲、TNM分期為Ⅱ期、合并高血壓、吸煙指數(shù)＞400年支、FEV1%≤70%、左心房前后徑＞40 mm、并發(fā)低氧血癥是NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的危險因素。基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險預(yù)測模型結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、合并高血壓、吸煙指數(shù)、FEV1%、左心房前后徑、并發(fā)低氧血癥均與NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常直接相關(guān)；基于條件規(guī)律分布基礎(chǔ)，以并發(fā)心律失常為父節(jié)點，年齡＞75歲的條件概率最高，吸煙指數(shù)＞400年支、TNM分期為Ⅱ期、FEV1%≤70%、左心房前后徑＞40 mm、并發(fā)低氧血癥的條件概率依次降低，合并高血壓的條件概率最低；且年齡可通過影響肺功能間接影響心律失常的發(fā)生，肺功能可通過影響左心房前后徑間接影響心律失常的發(fā)生，吸煙指數(shù)可通過影響TNM分期間接影響心律失常發(fā)生，分析原因如下。

人體正常老化過程中神經(jīng)纖維密度降低，心房心肌結(jié)構(gòu)逐漸改變，心房擴張，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能減弱，心肌收縮力、心肌氧利用度、心排血量等也隨之減低。NSCLC患者接受手術(shù)時，由于心臟負荷加重，更容易發(fā)生心律失常［12］。同時隨著年齡增長，人體器官儲備與代償能力隨之降低，心肌細胞、竇房結(jié)起搏細胞等細胞數(shù)量隨之減少。當行胸腔鏡肺葉切除術(shù)時，年齡較大的患者在手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)下難以代償，從而引發(fā)心律失常。而且，隨著年齡增長膠原蛋白沉積增加，促進心電局部顫動樣傳導(dǎo)或傳導(dǎo)阻滯，在炎癥、氧化應(yīng)激等刺激因素的作用下可能誘發(fā)心律失常［13］。還有，隨著年齡的增大，患者肺功能逐漸降低，從而增加了術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險。

TNM分期越高，腫瘤的侵襲性相對更高，浸潤程度更深，NSCLC患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險可能更高［14］。而且，TNM分期高的NSCLC患者腫瘤進展更嚴重，壓迫的肺組織和周圍神經(jīng)、血管數(shù)量更多，胸腔鏡手術(shù)需要切除的組織、清掃的淋巴結(jié)可能更多，損傷的神經(jīng)、血管也相對更多，從而引起更嚴重的應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，進而增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險［15］。因此，對于TNM分期較高的患者，在胸腔鏡手術(shù)前應(yīng)進行全面的評估，必要時預(yù)防性使用抗心律失常藥物，還可視情況進行術(shù)前輔助化療以縮小病灶，從而減小手術(shù)創(chuàng)傷。

高血壓患者血壓升高，增加了心血管壓力負荷，激活神經(jīng)體液系統(tǒng)，可能會引起心肌重構(gòu)，造成心腔空間結(jié)構(gòu)變化和心肌負極的異常，增加心電圖QT間期離散度，而手術(shù)會進一步增加心臟負荷，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生［16］。而且高血壓患者血壓變異性可能引起心肌缺血，造成心肌肥厚，引起左心室舒張功能障礙，降低心室順應(yīng)性，增加細胞外基質(zhì)堆積，造成心房不勻稱牽張，促進心律失常的發(fā)生［17］。對此，術(shù)前應(yīng)積極控制血壓，減少血壓對患者的影響，以預(yù)防術(shù)后心律失常的發(fā)生。

吸煙是心血管疾病發(fā)生的危險因素，煙草中的尼古丁會影響人體的呼吸系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)，降低機體心肺功能和代償功能，從而增加NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險［18］。而且，吸煙指數(shù)高的患者術(shù)后痰量相對更多，術(shù)后存在排痰困難，這可能引起術(shù)后肺部感染或肺不張，進一步增加心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險［19］。因此，吸煙指數(shù)越高的NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險越高。此外，吸煙指數(shù)越高，對肺部損傷越嚴重，為腫瘤細胞的侵襲提供條件，從而造成NSCLC患者臨床分期進展。因此，對于吸煙指數(shù)高的NSCLC患者術(shù)前應(yīng)嚴格禁煙，術(shù)后嚴格加強患者的呼吸道管理，以減少心律失常的發(fā)生。

FEV1%≤70%的患者肺部功能相對更差，可能引起心肺功能障礙，加之手術(shù)造成肺毛細血管減少可進一步影響心肺功能，從而增加術(shù)后心律失常的發(fā)生風(fēng)險［20］。因此，應(yīng)注重評估NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)前肺功能，在入院后對肺功能較差的NSCLC患者實施肺功能鍛煉，如吹氣球、爬樓梯等活動，幫助其提升肺功能，以減輕手術(shù)對心肺功能的影響，從而減少術(shù)后心律失常的發(fā)生。

左心房面積是心血管事件發(fā)生的危險因素，左心房前后徑＞40 mm的患者可能左心房增大，存在左心室舒張功能障礙，可過度拉伸肺靜脈，激活肺靜脈異常興奮點，從而誘發(fā)心律失常［21］。同時，左心房前后徑增大可降低心室順應(yīng)性和增加心臟負荷，可能造成NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險升高［22］。但肺功能通過影響左心房前后徑間接影響心律失常發(fā)生的具體機制目前尚不清楚，后續(xù)仍需繼續(xù)研究加以明確。

NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后因肺葉被切除，肺通氣面積減小，會影響肺通氣/血流比，而且切口遺留的疼痛、殘留麻醉抑制呼吸不利于患者的排痰，容易引起術(shù)后低氧血癥的發(fā)生。NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)引起低氧血癥后，增加了右心負荷，可引起心律失常［23］。而低氧血癥患者呼吸加快、加深，可增加胸腔內(nèi)壓力，影響心臟的舒縮功能，導(dǎo)致心臟負擔增大，改變心肌自律性，從而誘發(fā)心律失常［24］。而且，缺氧和二氧化碳潴留會增加人體兒茶酚胺的釋放，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，造成術(shù)后心律失常發(fā)生風(fēng)險升高。因此，采用胸腔鏡手術(shù)治療NSCLC患者時應(yīng)充分供氧，監(jiān)測動態(tài)血氧飽和度，及時改善缺氧情況，以預(yù)防低氧血癥，從而減少心律失常的發(fā)生。

綜上所述，年齡＞70歲、TNM分期為Ⅱ期、合并高血壓、吸煙指數(shù)＞400年支、FEV1%≤70%、左心房前后徑＞40 mm、并發(fā)低氧血癥是NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的危險因素，基于上述危險因素及貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常風(fēng)險預(yù)測模型能反映NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常的風(fēng)險。本研究為單中心、橫斷面研究，未深入闡明各項因素在NSCLC患者胸腔鏡手術(shù)后并發(fā)心律失常中的具體作用機制，且缺乏與其他地區(qū)、醫(yī)院患者的比較，此外納入樣本量有限，研究結(jié)果可能存在偏倚，未來仍需要多中心、大樣本量的研究進一步分析。

作者貢獻：薛錦、申曉梅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；申曉梅進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理；游繼軍、王熠進行資料收集；徐躋京進行資料整理；薛錦撰寫論文；王熠、徐躋京進行統(tǒng)計學(xué)處理；薛錦、申曉梅進行論文的修訂。

本文無利益沖突。