非瓣膜性心房顫動患者合并冠狀動脈鈣化的臨床特征及影響因素分析

雷吉勇，羅達，黎明江

非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是一種常見的心律失常類型。冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是冠狀動脈粥樣硬化的標志，其可降低靶血管順應性，不利于心肌灌注，同時增加經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的難度。NVAF與CAC可共同導致卒中和心血管不良事件的發生風險上升。HILLERSON等［1］研究指出，CAC的存在增加了NVAF患者卒中和死亡的發生風險。NVAF與CAC的發生可能存在交互作用，CAC可能參與了NVAF患者心血管不良事件的發生。目前國內外對于NVAF與CAC關系的研究報道較少，本研究旨在探討NVAF患者合并CAC的臨床特征及影響因素，以期為NVAF合并CAC患者的臨床診療及后續研究提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020—2021年于武漢大學人民醫院心內科接受治療的181例NVAF患者。納入標準：（1）臨床資料完整；（2）至少有1名副高級以上職稱人員全程參與診療，NVAF診斷明確；（3）疑似冠狀動脈疾病，并接受冠狀動脈CTA檢查。排除標準：（1）伴有嚴重肝腎功能異常者；（2）合并甲狀腺功能亢進或減退者；（3）合并急、慢性感染者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）合并風濕性心臟病者；（6）有心臟瓣膜介入治療史或手術史者；（7）伴有精神障礙者；（8）近8個月有心肌梗死病史或者接受冠狀動脈旁路移植術或PCI史者。本研究經武漢大學人民醫院臨床研究倫理委員會審核通過（2022K-K102），所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動脈CTA檢查 對納入患者行冠狀動脈CTA檢查，CT值＞130 HU的病變為鈣化病變。將發生CAC的患者納入鈣化組，未發生CAC的患者納入無鈣化組。

1.2.2 收集資料 （1）一般資料。收集患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、住院時間、收縮壓、舒張壓、高血壓發生情況、糖尿病發生情況、冠心病發生情況、卒中發生情況、他汀類藥物使用情況、心力衰竭發生情況、血管疾病（包括既往心肌梗死、外周動脈疾病、主動脈斑塊）發生情況、CHA2DS2-VASc評分。其中CHA2DS2-VASc評分包括充血性心力衰竭/左心室功能障礙（計1分）、高血壓（計1分）、年齡≥75歲（計2分）、糖尿病（計1分）、腦卒中/短暫性腦缺血發作/血栓栓塞病史（計2分）、血管疾病（計1分）、年齡65～74歲（計1分）和性別（女性計1分）［2］。（2）生化指標及超聲心動圖指標。抽取患者入院次日晨起空腹肘靜脈血10 ml進行生化檢查，采用A型全自動生化分析儀及其配套試劑檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）（TC與HDL-C的差值）、脂蛋白a〔lipoprotein（a），Lp（a）〕、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、尿酸（uric acid，UA）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、ALT、AST，并計算LDL-C/HDL-C、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）。同期完善超聲心動圖檢查，并記錄左心房內徑（left atrium diameter，LAD）、右心房內徑（right atrial diameter，RAD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、瓣膜鈣化情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討NVAF患者合并CAC的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 冠狀動脈CTA檢查結果 181例患者中，發生CAC 97例（53.6%）。

2.2 一般資料、生化指標及超聲心動圖指標 兩組性別、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、住院時間、收縮壓、舒張壓、有高血壓者占比、有糖尿病者占比、有冠心病者占比、有卒中者占比、有心力衰竭者占比、有血管疾病者占比、HDL-C、Lp（a）、UA、Scr、ALT、AST、GFR、LAD、RAD、LVEF、有瓣膜鈣化者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；鈣化組年齡、使用他汀類藥物者占比、CHA2DS2-VASc評分、TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C、FBG高于無鈣化組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料、生化指標及超聲心動圖指標比較Table 1 Comparison of general data，biochemical and echocardiographic indexes between the two groups

2.3 NVAF患者合并CAC影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發生CAC（賦值：是=1，否=0）為因變量，以表1中P＜0.1的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡增長、男性、冠心病是NVAF患者合并CAC的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 NVAF患者合并CAC影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CAC in patients with NVAF

3 討論

心房顫動（atrial fibrillation，AF）可分為瓣膜性心房顫動和NVAF，且以NVAF為主。一項全國性橫斷面調查研究顯示，我國成年人AF患病率為1.6%，且在所有AF患者96.1%為NVAF，年齡增長、男性、既往心血管疾病史是AF的危險因素［3］。NVAF是卒中的主要危險因素，具有高致殘率和致死率，估計中國NVAF患者總傷殘調整壽命年不低于59.886萬人年［4］。CAC是冠狀動脈斑塊和動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要標志，研究表明，冠狀動脈狹窄程度對不良心血管事件的預測價值低于CAC，合并CAC的患者冠心病發生風險明顯高于未合并CAC患者［5］。在接受CTA檢查的普通人群中，約34.4%者可檢測到CAC［6］。而相比于普通人群，CAC在NVAF患者中的發生率更高，DUNLEAVY等［7］首次通過AF消融前CT肺靜脈造影評估患者CAC發生率，結果顯示，70.1%的患者檢測到CAC，其中無ASCVD病史患者占比＞50%，經分析，合并CAC的患者10年內ASCVD的發生率較無CAC人群至少提高了4.1%。已有研究指出，CAC的存在增加了NVAF患者基于已知危險因素評估的卒中和死亡的發生風險，這可能有助于解釋NVAF合并CAC的高致殘率和致死率［1］。因而識別NVAF患者合并CAC的危險因素，并及時啟動預防措施，有助于降低致死率和致殘率。

本研究結果顯示，鈣化組年齡大于無鈣化組。既往研究表明，年齡增長可增加CAC的發生風險，同時年齡也是NVAF的危險因素［3，8］。提示在臨床工作中，對于高齡NVAF患者，應積極采取措施以預防其合并CAC。

他汀類藥物的促鈣化作用及機制已在體外實驗中得到證實［9］。本研究結果顯示，鈣化組使用他汀類藥物者占比高于未鈣化組，推測合并CAC的NVAF患者在發病早期血脂即已達到現行指南［10］推薦的控制閾值（極高危者LDL-C＜1.8 mmol/L，高危者LDL-C＜2.6mmol/L，中危和低危者LDL-C＜3.4 mmol/L），但在真實世界中，他汀類藥物的使用是否與CAC的發生存在因果關系還有待商榷。一項薈萃分析指出，在他汀類藥物治療背景下的CAC進展可能不會增加心血管不良事件的發生率，同時他汀類藥物可能延緩CAC的進展［11］。即使在CTA檢查未檢出CAC的低分險人群中，仍至少有24.6%的人可以從啟用他汀類藥物治療的一級預防中獲益，可降低10年內ASCVD的發生率［12］。

CHA2DS2-VASc評分在指導NVAF患者危險分層和抗凝治療中發揮著重要作用［2］。本研究結果顯示，鈣化組CHA2DS2-VASc評分高于無鈣化組，說明合并CAC的NVAF患者血栓栓塞風險升高，此前無需抗凝的NVAF患者在行CTA檢查評估CAC后可能需要重新制定抗凝策略。無獨有偶，WANG等［13］研究指出，CAC與卒中、死亡、不良心血管事件獨立相關，將CAC作為血管成分加入評分系統可能會改變20% NVAF患者的危險分層及抗凝策略，且這部分患者可因此而獲益。

本研究結果顯示，鈣化組TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C均高于無鈣化組。血脂異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，LDL-C是臨床實踐中治療的靶目標，而他汀類藥物是阻斷肝臟膽固醇合成途徑的常用藥物。有研究證實，TC〔發生率比值（incidence-rate ratio，IRR）=1.34，95%CI（1.01，1.77）〕和LDL-C〔IRR=1.47，95%CI（1.05，2.05）〕與CAC的發病率獨立相關［14］。同時一項孟德爾隨機研究結果也證實了TG〔OR=1.43，95%CI（1.18，1.74）〕、LDL-C〔OR=1.91，95%CI（1.60，2.27）〕、non-HDL-C〔OR=2.04，95%CI（1.70，2.44）〕的遺傳風險評分與CAC的關聯，并指出相比于LDL-C，non-HDL-C衡量動脈粥樣硬化脂蛋白總體負擔的能力更強［15］。然而，有研究發現，即使LDL-C低于指南推薦的控制閾值，動脈粥樣硬化的殘余風險仍不能忽視，且TG≥150 mg/dl與亞臨床動脈粥樣硬化關系密切〔OR=1.35，95%CI（1.08，1.68）〕［16］。另外，ERBEL等［17］選取一般人群作為研究對象，研究脂質參數與CAC之間的關聯，未發現LDL-C/HDL-C與CAC存在密切關系。本研究結果與之不同，提示LDL-C/HDL-C在NVAF患者中可能有作為調脂治療效果監測靶標的價值。以上結果提示血脂調控對于預防NVAF患者合并CAC的重要性，同時預示著在NVAF患者中降脂治療靶目標可能需要重新制定，而不是僅依據傳統的LDL-C。

本研究結果還顯示，鈣化組FBG高于無鈣化組，且本研究多因素Logistic回歸分析并未發現FBG是NVAF患者合并CAC的影響因素，分析原因可能與本研究樣本量較小有關，還需要大樣本量、多中心研究進一步驗證。糖尿病是公認的動脈粥樣硬化危險因素，但這并不意味著非糖尿病患者的FBG可以被忽略。既往研究表明，高FBG組（FBG≥94 mg/dl）CAC發生率明顯高于FBG正常組，調整年齡、吸煙史、收縮壓、TC、TG、HDL-C、降脂藥物使用情況后這種關系仍存在［18］。因而在NVAF患者中，積極評估FBG水平和篩查亞臨床動脈粥樣硬化可以為是否啟用預防性降糖、降脂治療提供參考，但FBG究竟在多高水平開始考慮預防性治療及安全閾值的制定等尚無相關研究。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡增長、男性、冠心病為NVAF患者合并CAC的獨立危險因素。作為不可改變的危險因素，年齡可能在NVAF及CAC的病因鏈上其他危險因素的蓄積中發揮了重要的作用，而隨著我國老齡化趨勢日益明顯，只有在早期及時發現和控制其他危險因素，才能在一定程度上抵消老齡化的負面影響［19］。研究顯示，女性CAC患病率更低，且斑塊微觀結構存在性別差異［20］。本研究結果與之相似，分析原因可能與體內激素水平的差異有關，雌激素具有復雜的生物學效應，可通過多種途徑發揮心血管保護作用，因而雌激素可能在NVAF患者中具有預防CAC發生的作用［21］。CAC是冠狀動脈粥樣硬化和ASCVD的標志，既往有冠心病史的患者更有可能合并CAC。

綜上所述，NVAF合并CAC患者年齡較大，他汀類藥物使用率較高，表現為更高的CHA2DS2-VASc評分、TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C及FBG。年齡增長、男性、冠心病為NVAF患者合并CAC的獨立危險因素。故及時控制血脂異常及FBG，評估亞臨床動脈粥樣硬化，對于降低NVAF患者致殘率和致死率是有益的。本研究尚存在一定局限性：首先，CTA是一種常用的非侵入性無創評估CAC的方法，存在一定假陰性率，未來可通過多模態影像技術提高評估精度；其次，本研究為單中心、回顧性研究，未來需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：雷吉勇進行文章構思與設計、資料收集、論文撰寫、統計學處理；羅達進行研究的實施與可行性分析；雷吉勇、羅達進行論文修訂；黎明江負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。