基于VOSviewer的四妙勇安湯臨床研究文獻可視化分析

王徐紅，柳國斌，徐磊

上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203

四妙勇安湯最早載于漢代華佗《中藏經》。彭靜山點校的《華佗神醫秘傳》記錄了華佗治脫骨疽神方：“此癥發生于手指或足趾之端，先癢而后痛，甲現黑色，久則潰敗，節節脫落。宜用極大生甘草，研成細末，麻油調敷極厚，逐日更換，十日而愈。內服藥用：金銀花三兩，玄參三兩，當歸二兩，甘草一兩，水煎服。連服十劑當愈。”及至清初，陳世鐸《石室秘錄》曰：“如人有頭角生瘡……速以金銀花一斤煎湯，飲之數十碗，可少解其毒，可保性命之不亡，而終不能免其瘡口之潰爛也。再用金銀花、元參各三兩，當歸二兩，生甘草一兩，日用一劑，服至七日，瘡口始能收斂而愈”。該方后被清末鮑相傲收錄于《驗方新編》，才明確用于治療脫骨疽。然上述記錄均有方無名，直至解放初期河北天津專區第一醫院用該方治療血栓閉塞性脈管炎取得良效，始定此名。

目前，文獻計量學分析已被廣泛應用于研究方劑的應用情況和證治規律。盡管四妙勇安湯相關臨床研究日益增多，如被用于治療血栓閉塞性脈管炎、下肢深靜脈血栓形成、糖尿病足等周圍血管疾病，但尚缺少相關研究的定量分析和規律探討。因此，筆者運用文獻計量學方法，對四妙勇安湯的臨床研究熱點、治療的疾病和證型，以及用藥規律等進行分析，為臨床運用和后續研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺V2.0（萬方數據）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase，檢索時間范圍為建庫至2021年6月30日。檢索詞包括：四妙勇安湯、臨床研究、臨床試驗、療效觀察、臨床觀察、臨床療效、臨床效果。英文檢索詞包括：clinical study、clinical observation、clinical trial、 simiaoyongan decoction、 simiaoyong′an soup、simiaoyong′an tang。

1.2 數據篩選

納入標準：①主題是四妙勇安湯或其加減方治療的臨床研究；②文獻的納入標準診斷明確，且療效優良；③治療方劑寫明藥物組成和具體劑量。

排除標準：①篇名明確合用其他方劑治療的文獻；②會議、報紙、標準、成果類文獻；③文獻綜述、Meta分析等二次研究文獻；④經驗用藥、理論探討類文獻；⑤方劑被制成中成藥或其他劑型，無法準確計算劑量者；⑥若有2篇及以上重復發表文獻符合納入標準，剔除非首次發表的文獻。

將初檢文獻導入EndnoteX8，剔除重復文獻后，閱讀篇名和摘要初篩，然后通讀全文復篩，納入最終文獻。雙人雙機獨立操作，如遇分歧則請第三名研究者協助判斷。

1.3 數據規范及分析

按照《國際疾病分類第十一次修訂本（ICD-11）中文版》標準記錄四妙勇安湯所治疾病的頻次并作圖。所治證型需明確報道，否則不予錄入。僅記錄原方單味藥使用頻次排名前5位的劑量，并列出各藥物的使用頻次、頻率、劑量（最大值、最小值和平均值），極個別文獻以忍冬藤代替金銀花者記錄忍冬藤劑量。療程以周為單位進行統計，文獻中總天數不足1周者計為1周，超過1周者，用總天數除以7，若余數≤3者則只記錄商值，≥4者為商值+1周。另外，對于給出最短療程但未言明最長療程者，只記錄最短療程；若明確了最長療程，則記錄最長療程，如“2周為1個療程，未愈者可繼續服原藥2～4個療程”記錄為8周。

VOSviewer圖譜工具可以分析文獻的共引和共現數據信息，故其導出的文獻計量圖譜可用于分析研究熱點。采用VOSviewer1.6.16對納入文獻進行研究熱點和關鍵詞共現分析。在EndnoteX8協助下，采用Excel2013對納入文獻的發表年份、文獻類型和所屬期刊、所治疾病、證型、單味藥劑量、治療療程進行記錄、分析。

2 結果

2.1 納入文獻發文情況

初檢獲得文獻824篇，剔除重復文獻244篇，閱讀文題和摘要初篩后剔除389篇，閱讀全文復篩后剔除37篇，最終共納入文獻154篇，篩選流程見圖1。

圖1 四妙勇安湯臨床研究納入文獻篩選流程

納入文獻發文獻量整體呈上升趨勢，見圖2。1974－2003年每年發文數量不超過3篇，處于研究初期；2004－2010年處于研究上升期，發文數量逐漸增加，共發文34篇，平均每年4.8篇；2010－2020年處于高峰穩定期，發文數量最多（107篇，69.5%），平均每年10.7篇。

圖2 四妙勇安湯臨床研究文獻發文時間分布

2.2 研究熱點

154篇文獻涉及307個關鍵詞，設置頻次≥3者為高頻關鍵詞，30個高頻關鍵詞共現聚類網絡見圖3。主要關鍵詞有“四妙勇安湯”“糖尿病足”“2 型糖尿病”“加味四妙勇安湯”“臨床觀察”“中西醫結合療法”等，除“四妙勇安湯”（101次）外，“糖尿病足”（21次）和“加味四妙勇安湯”（20次）頻次最高。提示研究熱點主要涉及中西醫結合和中醫藥療法、糖尿病足、加味四妙勇安湯等內容。

圖3 四妙勇安湯臨床研究文獻關鍵詞共現聚類網絡（頻次≥3）

進一步繪制關鍵詞共現時間網絡見圖4。2010年以來，“糖尿病足”“加味四妙勇安湯”“中西醫結合治療”等關鍵詞處于核心位置。

圖4 四妙勇安湯臨床研究文獻關鍵詞共現時間網絡（頻次≥3）

2.3 文獻類型和來源期刊

納入的154篇文獻包括碩士學位論文15篇，其余為期刊論文。發文量≥3篇的來源期刊有11種，其中《四川中醫》發文最多（8篇，5.76%），見表1。

表1 四妙勇安湯臨床研究文獻來源期刊（頻次≥3）

2.4 疾病分類

通過查詢ICD-11 疾病編碼分析納入的154 篇文獻，共涉及16 大類疾病，按照疾病章節順序排列如下。其中，循環系統疾病出現頻率最高（81 次，38.57%）；其次為肌肉骨骼系統和結締組織疾病（39次，18.57%），免疫系統疾病排名第3 位（23 次，10.95%），見圖5。

圖5 四妙勇安湯臨床研究文獻ICD-11疾病分布

文獻涉及疾病包括①某些傳染病和寄生蟲病：帶狀皰疹3篇，丹毒3篇，急性蜂窩織炎1篇，病毒性心肌炎1篇。②腫瘤：乳腺癌2篇，惡性腫瘤1篇。③血液或造血器官疾病：原發性血小板增多癥1篇。④免疫系統疾病：血栓閉塞性脈管炎20篇，亞急性皮膚型紅斑狼瘡1篇，白塞氏病1篇，系統性紅斑狼瘡1篇。⑤內分泌、營養和代謝疾病：2型糖尿病/未明確表述分型糖尿病11篇、亞急性甲狀腺炎1篇。⑥神經系統疾病：糖尿病周圍神經病變2篇，腦梗死1篇，中風后癲癇1篇，神經痛1篇，腦卒中恢復期1篇，高血壓性腦出血1篇。⑦眼和附器疾病：糖尿病視網膜病變1篇，真菌性角膜潰瘍1篇，前葡萄炎1篇。⑧循環系統疾病：糖尿病足21 篇，糖尿病壞疽1 篇，糖尿病足下肢潰瘍1 篇，大血管病變11 篇，糖尿病血管病變11 篇，下肢動脈硬化閉塞癥6 篇，下肢深靜脈血栓形成8 篇，頸動脈粥樣硬化斑塊1 篇，動脈硬化1 篇，動靜脈內瘺1 篇，雷諾病2 篇，下肢動脈硬化斑塊1 篇，靜脈炎1 篇，化療性靜脈炎1 篇，下肢動脈硬化閉塞癥壞疽2 篇。此外，還包括不穩定型心絞痛4篇，非ST段抬高急性冠脈綜合征1篇，心律失常1篇，冠心病2篇，心力衰竭1篇，急性冠脈綜合征1篇，慢性穩定型心絞痛1篇，急性心梗1篇。⑨呼吸系統疾病：慢阻肺1篇，肺部感染1篇。⑩消化系統疾病：慢性肝炎1篇，細菌性肝膿腫1篇，急性胰腺炎1篇，混合痔1篇。?皮膚疾病：結節性紅斑1篇，急性放射性皮膚損傷1篇，慢性皮膚潰瘍1篇，痤瘡1篇，壓瘡1篇，慢性足底潰瘍1篇，蕁麻疹性血管炎1篇，皮膚瘙癢癥1篇。?肌肉骨骼系統和結締組織疾病：類風濕性關節炎7篇，關節炎1篇，骨關節炎1篇，強直性脊柱炎1篇，痛風11篇，痛風急性發作11篇，頑固性痛風1篇，痛風關節炎1篇，急性痛風性關節炎4篇，銀屑病關節炎1篇。?泌尿生殖系統疾病：急性腎小球腎炎1篇，系統性紅斑狼瘡腎炎2篇。?癥狀、體征或臨床所見，不可歸類在他處者：灼痛足1篇，術后上肢水腫1篇，上肢淋巴水腫1篇，水腫1篇。?損傷、中毒和外因的某些其他后果：手術部位感染1篇，視網膜光凝損傷1篇。?傳統醫學：脫疽4篇，消渴1篇，筋疽1篇，胸痹1篇，熱痹1篇，纏腰火丹1篇，白疕1篇。

2.5 證型

納入文獻治療的證型共18種，出現頻次54次。其中頻次最高的證型為熱毒熾盛證（17次，31.48%），其他依次為熱毒血瘀證（12次，22.22%）；濕熱證（5次，9.26%）、濕熱瘀阻證（4次，7.41%）、濕熱毒蘊證（3次，5.56%）、熱毒傷陰證（2次，3.70%）；其他證型包括：氣虛痰濁證、心血瘀阻證、痰熱壅肺證、氣虛血瘀證、脈絡瘀阻證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛兼濕瘀證、風濕熱痛痹證、痰瘀阻絡證、熱痹證、血熱瘀滯證，這11種證型各出現1次，共占20.37%，見圖6。

圖6 四妙勇安湯臨床研究文獻證型分布

2.6 藥物劑量

納入文獻金銀花、玄參、當歸和甘草的使用頻次分別為153、152、153和147次。納入文獻4味藥物的劑量使用頻次最高的是金銀花30 g、玄參30 g、當歸15 g、甘草10 g，見表2。

表2 四妙勇安湯臨床研究文獻藥物高頻劑量［前5位，g（頻次）］

納入文獻平均劑量為金銀花39.5 g、玄參34.6 g、當歸23.2 g、甘草12.8 g，比例約為3∶3∶2∶1，與古籍記載的原方比例大致相同，見表3。因“加味四妙勇安湯”“糖尿病足”為研究熱點，故對加減藥物進行分析。然而，對21篇四妙勇安湯治療糖尿病足文獻進行匯總發現加減變化較大，故不逐一列舉。其中黃芪、川牛膝出現頻率較高，二者同時出現7次（33.3%）。二妙丸、四妙丸也常在加減時使用。

表3 四妙勇安湯臨床研究文獻藥物劑量情況

2.7 療程

142篇文獻報告了療程，大致可分為3類：頻次最高的為1～4周（81篇，57.0%）；其次為8周（25篇）、12 周（22 篇），共占33.1%；余為其他療程（14 篇，9.9%），見圖7。

圖7 四妙勇安湯臨床研究文獻療程情況

3 討論

本研究發文量分析表明，四妙勇安湯臨床研究發文主要集中在2004－2020年，表明該領域仍然是研究熱點，然而近3年發文略有減少趨勢，提示研究熱度可能在降低，或與數據庫未完全更新有關，還需今后結合新的數據進一步確定。

關鍵詞共現聚類網絡表明，四妙勇安湯在循環系統疾病（“糖尿病足”“動脈硬化閉塞癥”）、內分泌、營養和代謝系統疾病（“2型糖尿病”）及免疫系統疾病（“血栓閉塞性脈管炎”）方面應用較多，其中“糖尿病足”出現頻率最高，為該方疾病的研究熱點。另一主要關鍵詞是“加味四妙勇安湯”，大量研究對四妙勇安湯原方進行了加減，筆者推測主要原因為原方藥味較少，而臨床治療時患者情況不一，故靈活加減。關鍵詞共現時間網絡表明，早期對四妙勇安湯的研究主要根據古籍原文進行探索，研究的疾病一般僅針對血栓閉塞性脈管炎，2008年后逐漸關注糖尿病足、脫疽及痛風性關節炎等方面，2014年以來，隨著對該方的認識和研究逐漸深入，治療的疾病更加多元化，包括2型糖尿病、帶狀皰疹和不穩定性心絞痛等。

四妙勇安湯主要治療循環系統疾病，占比達38.57%，與前述研究熱點一致。研究表明，四妙勇安湯內服治療糖尿病足具有良好的臨床療效。肌肉骨骼系統和結締組織疾病、免疫系統疾病方面研究逐漸受到關注，使用該方治療強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和亞急性甲狀腺炎獲得較好療效，但相關研究數量較少。提示研究者在治療非常見疾病時，若證型與病機符合，亦可大膽選用該方，從而擴大其適用范圍。

四妙勇安湯治療的最適宜證型是熱毒熾盛證，其次是熱毒血瘀證。《驗方新編》描述四妙勇安湯的功效為清熱解毒、活血止痛，可推測該方主治的證型可能為“熱毒血瘀證”，與本研究的結果不完全一致。筆者認為，“熱毒熾盛證”可能更能體現四妙勇安湯組方精神：第一，原方4味藥金銀花、玄參、當歸、甘草的比例為3∶3∶2∶1，君臣之藥金銀花、玄參均為質潤的清熱藥味，而作為佐使之藥的當歸雖有養血活血之功，但比例較低，且臨床上通常使用當歸身，活血之力較弱，相較于清熱藥味，活血力量尤顯不足。在中醫方劑中，較難找到單用當歸活血的組方，多用其養血之功。第二，《驗方新編》描述的主治癥候為“患肢暗紅微腫灼熱，潰爛腐臭，疼痛劇烈，或見發熱口渴，舌紅脈數”，可推測該方治療的主證病機為熱毒熾盛，因熱致瘀，熱毒為本，瘀為標。熱毒熾盛證充分強調了熱毒的獨特作用，而熱毒血瘀證將致病之因的“熱毒”與“血瘀”放在同等位置上，不強調主次關系。在臨床實際應用時，還需依據熱與瘀的主次與輕重進行辨證。

四妙勇安湯中君藥金銀花性寒、味甘，可清熱解毒，劑量分析結果顯示其平均用量最大，在組方中發揮最核心的清解熱毒之功。臣藥玄參用量也較大，其性味苦咸寒，有滋陰清火、散結之功。配伍金銀花，不僅增強其清熱之力，同時涼血散結，使血液不會因熱致瘀。結果得出的平均劑量比例為39.5∶34.6∶23.2∶12.8≈3∶3∶2∶1，與原方劑量比例相符。但本研究納入文獻4味藥的劑量常不呈該比例，增大或減小了金銀花和玄參在組方中的比重，筆者推測其原因可能是：①研究者忽略了金銀花和玄參在組方中的效用，常以其他藥物替代其部分功效；②因疾病統計結果顯示，該方較多用于治療糖尿病足等循環系統疾病，熱毒癥狀不明顯，常需要在原方的基礎上進行加減，以適應證型變化，如糖尿病足潰瘍熱毒并不顯著時，需用益氣養陰等治法。對“加味四妙勇安湯”分析發現，黃芪-川牛膝是最常出現的藥對，二妙丸、四妙丸是最常出現的方劑，表明濕熱證是糖尿病足常見的證型之一。然而，糖尿病足相關文獻沒有明確分期，臨證需根據具體情況合理加減。

療程為1～4周的文獻最多，占57.0%（81/142），可知四妙勇安湯大多在短期取得佳效。1、2、4、8、12周是高頻治療療程。查閱文獻可知，這些療程和疾病的病程和嚴重程度密切相關，急性期的疾病治療時間較短（急性胰腺炎、急性痛風療程為1周），慢性穩定期則較長（糖尿病足療程為8周或12周）。在臨床觀察性研究中，需根據疾病情況，選擇合適的療程。

本研究采用VOSviewer可視化軟件和文獻計量學方法分析四妙勇安湯的臨床應用和用藥情況，為該方劑臨床運用和研究提供可供量化的依據。四妙勇安湯臨床研究發文量整體呈上升趨勢。治療疾病以循環系統、肌肉骨骼系統和結締組織、免疫系統為主，可在辨證基礎上使用該方，從而擴大該方的適用范圍。此外，如何運用現代技術（如代謝組學）分析四妙勇安湯治療疾病的機理，使其能更好地應用于臨床，是今后研究的重要方向。本研究尚存在不足，如在檢索、納入和排除過程中可能遺漏文獻；未對文獻質量進行評價，納入低質量文獻可能影響統計結果；由于ICD-11將傳統醫學類疾病與其他系統疾病分為不同類別，使疾病統計存在一定重疊。基于本研究量化結果，進一步開展高質量的臨床隨機對照試驗和動物實驗是今后研究工作的重點。