藥用輔料級(jí)枸櫞酸三乙酯工藝研究

趙明，王雪志，繆志毅

1.江西省藥品檢查員中心第四檢查所，江西 南昌 330000；2.江西阿爾法高科藥業(yè)，江西 萍鄉(xiāng) 337000

枸櫞酸三乙酯又稱(chēng)檸檬酸三乙酯，為一種常見(jiàn)的增塑劑，可增加藥物制劑塑性，涉及膠囊劑、片劑等劑型，如制備阿司匹林腸溶片等［1］。枸櫞酸三乙酯在食品行業(yè)也作添加劑，可與水、乙醇等組成的無(wú)表面活性劑形成微乳液［2］。在日化工業(yè)中可和三乙酸甘油酯作為增塑劑配合使用［3］。因其廣泛的用途，有關(guān)其合成方法，深受學(xué)者們關(guān)注。

工業(yè)級(jí)的枸櫞酸三乙酯的合成方法很多。在較早的時(shí)候，劉欣宇等［4］在濃硫酸、磷酸、苯磺酸等混酸作用下，以甲苯為分水劑制備高純度枸櫞酸三乙酯，此工藝存在甲苯殘留等問(wèn)題，且后處理經(jīng)過(guò)萃取、蒸餾等繁瑣步驟，工藝復(fù)雜。后來(lái)更多作者報(bào)道［5-7］采用固體酸催化劑催化制備得到檸檬酸三乙酯。然而反應(yīng)溫度均需要在120～130 ℃下進(jìn)行，因乙醇體系的沸點(diǎn)較低，很難達(dá)到此溫度范圍，不可避免地引入了分水劑，以便達(dá)到升溫分水的效果，此類(lèi)工藝能耗高且后處理復(fù)雜，彭文勇等［8］利用對(duì)甲苯磺酸和固體酸混合催化制備得到的檸檬酸三乙酯，同樣存在以上問(wèn)題。黃飛等［9］采用微波催化的方法合成了檸檬酸三乙酯，但該方法能耗高且同樣需要在酸性催化下進(jìn)行，該法只是促進(jìn)了酯化的進(jìn)行，并未解決如上問(wèn)題，另外藥用級(jí)枸櫞酸三乙酯在各國(guó)藥典中質(zhì)量要求相當(dāng)嚴(yán)格，均要求其最大單雜不得大于0.2%，而市售工業(yè)級(jí)產(chǎn)品很難達(dá)到其純度要求。所以尋找合適的符合藥用輔料級(jí)產(chǎn)品的制備工藝，已成近年來(lái)的焦點(diǎn)。本研究開(kāi)發(fā)了藥用輔料枸櫞酸三乙酯的制備工藝，工藝簡(jiǎn)單，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化大生產(chǎn)，是一種優(yōu)良的大生產(chǎn)工藝。

1 材料與方法

1.1 主要原材料

枸櫞酸（南京化學(xué)試劑股份有限公司，分析純，99.9%）；二氯甲烷（天津富宇精細(xì)化工，分析純，99.8%）；無(wú)水乙醇（南京化學(xué)試劑股份有限公司，分析純，99.5%）；對(duì)甲苯磺酸（上海麥克林試劑生物科技有限公司，分析純，98%）；活性白土（分析級(jí)）；亞磷酸（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，分析純，99%）；枸櫞酸三乙酯對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，純度99.6%）等。

1.2 主要實(shí)驗(yàn)儀器

10 L 三口反應(yīng)釜、球形冷凝管、溫度計(jì)、層析過(guò)濾柱、脫水膜管；氣相色譜儀［型號(hào)：島津（中國(guó)）有限公司，GC-2018］；紅外光譜儀［型號(hào)：布魯克(北京)科技有限公司，TENSOR 27］等。

1.3 制備機(jī)制

本研究采用對(duì)甲苯磺酸和亞磷酸為催化劑，枸櫞酸在過(guò)量的乙醇中回流反應(yīng)，通過(guò)膜脫水技術(shù)控制反應(yīng)體系水分，制備得到枸櫞酸三乙酯。反應(yīng)方程式見(jiàn)圖1。

圖1 枸櫞酸三乙酯反應(yīng)方程式

1.4 工藝方法

1.4.1 枸櫞酸三乙酯制備工藝將一定量的枸櫞酸、乙醇加入反應(yīng)瓶中，加入一定量的對(duì)甲苯磺酸和亞磷酸，攪拌升溫至整個(gè)體系出現(xiàn)強(qiáng)烈回流為止，回流的乙醇通過(guò)膜脫水處理，泵回反應(yīng)釜，保溫反應(yīng)一定時(shí)間，中控反應(yīng)液酸值，酸值合格后，反應(yīng)液降溫至室溫，攪拌下緩慢滴入和對(duì)甲苯磺酸等當(dāng)量的30%氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢杓s30 min，反應(yīng)液再通過(guò)減壓濃縮脫去溶媒后，并控溫80℃減壓進(jìn)一步脫去低沸物，反應(yīng)液通過(guò)特定精制柱，過(guò)濾，得高純度枸櫞酸三乙酯。

1.4.2 酸值測(cè)定參照《中國(guó)藥典》2020 年版四部［10］（通則0713）方法檢測(cè)。

1.4.3 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定（最大單雜、總雜）取本品，加二氯甲烷溶解并稀釋制成每1 mL 含30 mg 的溶液，作為供試品溶液；精密量取1 mL，置100 mL量瓶中，加二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定。

1.4.4 含量測(cè)定取本品約300 mg，精密稱(chēng)定，加二氯甲烷溶解并稀釋制成每1 mL 中含30 mg 的溶液，精密量取1 μL 注入氣相色譜儀，記錄色譜圖；另取枸櫞酸三乙酯對(duì)照品適量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

1.4.5 收率的計(jì)算

公式中276.29 為枸櫞酸三乙酯分子量；192.13為枸櫞酸分子量。

2 結(jié)果與討論

2.1 單因素實(shí)驗(yàn)

2.1.1 原料配比優(yōu)化實(shí)驗(yàn)將不同質(zhì)量比的枸櫞酸、乙醇加入反應(yīng)瓶中，暫選擇亞磷酸和對(duì)甲苯磺酸質(zhì)量比為1∶3 作為催化劑，催化劑總質(zhì)量為枸櫞酸質(zhì)量的3%，升溫至回流，回流的乙醇通過(guò)膜脫水處理控制水分，保溫反應(yīng)10 h，最終反應(yīng)液脫溶除水后，再通過(guò)同等精制柱進(jìn)行精制處理，得產(chǎn)品枸櫞酸三乙酯，以最終產(chǎn)品最大單雜、收率、產(chǎn)品色澤和含量為對(duì)比指標(biāo)，通過(guò)綜合分析，考察不同原料配比對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 物料配比對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

從表1 中可以看出，乙醇量較少的情況下，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，整個(gè)體系含水率偏高，抑制了酯化的進(jìn)一步進(jìn)行，造成收率低；也因?yàn)檎麄€(gè)體系酸濃度高，副反應(yīng)增多，最終產(chǎn)品帶有少許色澤。反而隨著溶劑的增大，酸濃度下降，酯化率下降，造成收率低。枸櫞酸和乙醇質(zhì)量比1∶4 的情況下，雖然產(chǎn)品收率最高，但是有關(guān)雜質(zhì)接近藥典的限度要求≤0.2%，故最優(yōu)的物料配比為櫞酸和乙醇質(zhì)量比為1∶6。

2.1.2 酯化時(shí)間優(yōu)化實(shí)驗(yàn)在常見(jiàn)的酯化反應(yīng)中，酯化時(shí)間越長(zhǎng)收率越高，但副產(chǎn)物也會(huì)越多，酯化的時(shí)間對(duì)收率和雜質(zhì)影響最大，以最終產(chǎn)品最大單雜、收率、產(chǎn)品色澤和含量為對(duì)比指標(biāo)，我們選擇不同的酯化時(shí)間，按照枸櫞酸、乙醇質(zhì)量比1∶6的比例加入反應(yīng)瓶中，亞磷酸和對(duì)甲苯磺酸質(zhì)量比為1∶3 作為催化劑，催化劑總質(zhì)量為枸櫞酸質(zhì)量的3%，最終反應(yīng)液脫溶除水后，再通過(guò)同等精制柱進(jìn)行精制處理，得產(chǎn)品枸櫞酸三乙酯，考察酯化時(shí)間對(duì)反應(yīng)影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2 可見(jiàn)，隨著酯化時(shí)間加長(zhǎng)，產(chǎn)品顏色基本無(wú)區(qū)別，這歸功于反應(yīng)過(guò)程大量乙醇和亞磷酸的保護(hù)，并經(jīng)精制柱的處理后產(chǎn)品顏色差異不大。但是隨著反應(yīng)時(shí)間的變化，收率和產(chǎn)品純度也隨之變化，由上表可知，最佳的酯化時(shí)間為12 h。

表2 酯化時(shí)間對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

2.1.3 催化劑的選擇優(yōu)化實(shí)驗(yàn)酯化反應(yīng)往往最關(guān)鍵的就是催化劑的選擇，但藥用輔料級(jí)產(chǎn)品和工業(yè)級(jí)產(chǎn)品的工藝重心有所不同，工業(yè)級(jí)產(chǎn)品往往只關(guān)注產(chǎn)品收率和產(chǎn)品的純度指標(biāo)，而藥用輔料級(jí)產(chǎn)品除了收率和產(chǎn)品純度，更關(guān)注的還是產(chǎn)品的安全性，通常要犧牲收率以便最終產(chǎn)品更加安全。對(duì)催化劑的選擇進(jìn)行充分研究，以產(chǎn)品最終的收率，最大單雜為對(duì)比指標(biāo)，按照枸櫞酸、乙醇質(zhì)量比1∶6 的比例加入反應(yīng)瓶中，加入不同的催化劑，升溫至回流，回流的乙醇通過(guò)膜脫水處理控制水分，保溫反應(yīng)12 h，最終反應(yīng)液脫溶除水后，再通過(guò)同等精制柱進(jìn)行精制處理，得產(chǎn)品枸櫞酸三乙酯；采用《中國(guó)藥典》2020 年版四部枸櫞酸三乙酯的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法［10］進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 催化劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響（%）

由表3 可見(jiàn)，亞磷酸可作為保護(hù)劑和催化劑參與酯化反應(yīng)，選擇對(duì)甲苯磺酸+亞磷酸的混合催化劑效果最好；當(dāng)甲苯磺酸和亞磷酸的質(zhì)量比為9∶1，催化劑用量為枸櫞酸的質(zhì)量比3%時(shí)，產(chǎn)品最大單雜和最終收率均較理想，同時(shí)產(chǎn)品經(jīng)純化工序，產(chǎn)品中雜質(zhì)基本被精制去除，安全性高。

2.2 后處理精制優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

2.2.1 精制柱的制備取層析桶，底部加濾紙，濾紙上層墊好一層脫脂棉，加入枸櫞酸投料量的約1 倍量的顆粒狀活性炭，然后上層再墊一層脫脂棉，把小一號(hào)的底部帶孔可提濾桶加在活性炭層上層，濾桶同樣加上濾紙，濾紙上層加上枸櫞酸投料量的約1 倍量的氧化鋁粉末，上層墊一層脫脂棉，壓實(shí)，制成的精制柱備用。

2.2.2 后處理優(yōu)化實(shí)驗(yàn)按照上述優(yōu)化后的最優(yōu)條件，按枸櫞酸、乙醇質(zhì)量比1∶6 的比例加入反應(yīng)瓶中，加入總用量為枸櫞酸的質(zhì)量比3%的甲苯磺酸、亞磷酸混合催化劑，回流保溫反應(yīng)12 h，最終反應(yīng)液脫溶除水后得粗品。粗品等量分成三份：一份未通過(guò)精制柱過(guò)濾；一份經(jīng)過(guò)精制柱進(jìn)行處理；另一份通過(guò)精餾純化，制得產(chǎn)品；分別計(jì)算收率，同時(shí)最終的三份產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 精制方法對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響

從表4 可知，經(jīng)特定的精制柱，最終產(chǎn)品質(zhì)量得到有效提升，產(chǎn)品的酸值和單雜降低效果明顯，主要的原因是經(jīng)精制柱可有效地去除副產(chǎn)物枸櫞酸二乙酯和枸櫞酸單乙酯等雜質(zhì)，另采用精餾方法處理可得到更高質(zhì)量的注射級(jí)枸櫞酸三乙酯。最終，采用精制柱純化所得到的產(chǎn)品經(jīng)全檢，其質(zhì)量符合藥用輔料的技術(shù)要求。

2.3 產(chǎn)品分析

對(duì)采用精制柱純化所得藥用輔料級(jí)枸櫞酸三乙酯進(jìn)行紅外解析，見(jiàn)圖2。

圖2 精制柱純化的枸櫞酸三乙酯紅外色譜圖

（1）3 497 cm-1：-O-H 伸縮振動(dòng)；1 342 cm-1：O-H彎曲振動(dòng)；1 115 cm-1：C-O 伸縮振動(dòng)，證明結(jié)構(gòu)中含叔 醇（-OH）結(jié) 構(gòu)；（2）2 985、2 941、2 909、2 877 cm-1：C-H 伸縮振動(dòng)；1 468、1 447、1 372 cm-1：C-H彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含亞甲基和甲基結(jié)構(gòu)；（3）1 738 cm-1：C=O 伸縮振動(dòng)；1 196、1 098 cm-1：C-O-C 不對(duì)稱(chēng)伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含酯基（RCOOR’）結(jié)構(gòu)。由紅外光譜可知，本品結(jié)構(gòu)中含叔醇（-OH）、酯基（RCOOR’）、亞甲基和甲基結(jié)構(gòu)等。上述紅外光譜數(shù)據(jù)與枸櫞酸三乙酯結(jié)構(gòu)相符。

3 結(jié)論

對(duì)藥用輔料級(jí)枸櫞酸三乙酯進(jìn)行詳細(xì)的技術(shù)開(kāi)發(fā)研究，最終得出最佳的制備工藝，選擇原料枸櫞酸和乙醇質(zhì)量比1∶6，以甲苯磺酸、亞磷酸質(zhì)量比9∶1 為混合催化劑，加入總用量為枸櫞酸的質(zhì)量比3%，升溫至回流，回流的乙醇通過(guò)膜脫水處理控制水分，保溫反應(yīng)12 h，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)初步中和、脫溶、除水后得粗品，粗品再通過(guò)特定的精制柱可制得藥用輔料級(jí)枸櫞酸三乙酯；該制備工藝簡(jiǎn)單，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化大生產(chǎn)，是一種優(yōu)良的大生產(chǎn)工藝。