腦心通膠囊聯合常規西藥治療冠心病PCI術后病人抗栓療效及安全性的Meta分析

劉思娜，尚菊菊，仇盛蕾，劉鑫毅，楊悅文，王 滋

近年來，經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的應用明顯降低了心血管急癥的死亡率[1]，但PCI術后仍存在一些并發癥，影響了病人的預后，如支架內血栓形成、圍術期急性心肌梗死等[2]。盡管術后規范使用抗血小板、抗凝等藥物進行抗栓治療，但PCI術后的血栓事件仍時有發生，阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及出血等不良反應也屢見不鮮[3]。腦心通膠囊是基于趙步長教授提出的“腦心同治”理念，在清代王清任經典名方補陽還五湯基礎上增加活血化瘀通絡藥物后制成的益氣活血類中成藥，具有改善血液流變性和凝血功能，抗心肌缺血及缺血/再灌注損傷，抗心肌纖維化[4]等作用。目前已有多項臨床研究對腦心通膠囊聯合常規西藥在PCI術后的抗栓療效方面進行了評估，但多為小樣本研究[5-17]。本研究系統評價腦心通膠囊聯合常規西藥治療冠心病PCI術后病人的抗栓療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方、重慶維普數據庫(VIP)等數據庫。中文檢索詞包括：腦心通、經皮冠狀動脈、介入、標準球囊血管成形術、冠狀動脈內支架置入術、PCI。英文檢索詞包括：Buchang Naoxintong、Naoxintong、percutaneous coronary intervention、percutaneous coronary interventions 等。以PubMed為例，檢索式為：("Buchang Naoxintong"[Title/Abstract]OR "Naoxintong"[Title/Abstract])AND("percutaneous coronary intervention"[Title/Abstract]OR "coronary intervention percutaneous"[Title/Abstract]OR "coronary interventions percutaneous"[Title/Abstract]OR "intervention percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "interventions percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary interventions"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary revascularization"[Title/Abstract]OR "coronary revascularization percutaneous"[Title/Abstract]OR(("coronaries"[All Fields]OR "heart"[MeSH Terms]OR "heart"[All Fields]OR "coronary"[All Fields])AND "revascularizations percutaneous"[Title/Abstract])OR "percutaneous coronary revascularizations"[Title/Abstract]OR "revascularization percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "revascularizations percutaneous coronary"[Title/Abstract]OR "percutaneous coronary intervention"[MeSH Terms])AND("randomized controlled trial"[Publication Type]OR "controlled clinical trial"[Publication Type]OR "randomized"[Title/Abstract]OR "placebo"[Title/Abstract]OR "drug therapy"[MeSH Subheading]OR "randomly"[Title/Abstract]OR "trial"[Title/Abstract]OR "groups"[Title/Abstract])。檢索時限為數據建庫至2022年3月23日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，盲法不限。

1.2.2 研究對象 確診為冠心病并接受PCI術治療后的病人[2，18]，病程、年齡、性別、種族不限。

1.2.3 干預措施 對照組給予西醫常規西藥治療，包括抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、抗凝藥物等指南或共識推薦藥物[18]；試驗組給予腦心通膠囊聯合西醫常規西藥治療。兩組用藥劑量不限，療程不限。

1.2.4 結局指標 ①主要結局指標：最大血小板聚集率、殘余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、最大血小板聚集抑制率、血漿血管性血友病因子、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)、纖維蛋白原。②次要結局指標：中醫證候評分；主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心絞痛復發、心肌梗死、心源性死亡、心臟驟停等。

1.3 排除標準 ①干預措施包括除腦心通膠囊以外的其他中藥治療的文獻；②重復發表的文獻；③不能獲取全文、無法提取有效數據的文獻。

1.4 文獻篩選、數據提取 由2名研究人員獨立檢索文獻，閱讀題目和摘要后初篩文獻，閱讀全文后復篩文獻，分別對納入文獻進行數據提取并交叉核對。數據提取內容包括：①基本信息(第一作者、出版年份)；②基線特征(樣本量、年齡)；③干預措施、干預時間、結局指標、不良反應；④偏倚風險評價的指標。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane協作網系統評價手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[19]，由2名研究人員獨立對所納入文獻的偏倚風險進行評價。

1.6 統計學處理 用 RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性變量若測量方法或度量單位相同采用均方差(mean difference，MD)為效應指標；二分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)為效應指標。并且各個效應指標均設95%置信區間(95%CI)，檢驗水準為P<0.05。采用Q值統計量檢驗及I2檢驗對各研究間的異質性進行檢驗，若P>0.1或I2<50%，表明各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行分析；若P<0.1或I2≥50%，表明各研究間存在較大異質性，進行亞組分析或敏感性分析明確異質性來源，若仍存在明顯異質性，采用隨機效應模型進行分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 通過檢索各數據庫獲得文獻145篇，經逐層篩選后最終納入相關文獻13篇[5-17]，涉及1 286例病人，其中試驗組644例，對照組642例。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征(見表1)

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 納入的13篇文獻中，5篇[5，9-10，12-13]報道了隨機產生的具體方法，1篇[13]提及分配隱藏，2篇[13，16]提及單盲法，具體偏倚風險評價結果見表2及圖2。

表2 納入研究方法學質量評價

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 抗栓療效

2.4.1.1 最大血小板聚集率 納入7項研究[7，10-11，13，15-16]，涉及610例病人。Meta分析結果顯示，試驗組治療后最大血小板聚集率低于對照組[MD=-8.12，95%CI(-10.50，-5.74)，P<0.000 01]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術后病人最大血小板聚集率。詳見表3。

2.4.1.2 殘余血小板聚集率 納入3項研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析結果顯示，試驗組治療后殘余血小板聚集率低于對照組[MD=-8.64，95%CI(-12.36，-4.93)，P<0.000 01]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術后病人殘余血小板聚集率。詳見表3。

表3 腦心通膠囊在冠心病PCI術后病人中應用效果的Meta分析結果

2.4.1.3 血小板聚集解聚率 納入3項研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析結果顯示，試驗組治療后血小板聚集解聚率低于對照組[MD=-10.68，95%CI(-5.37，-16.00)，P<0.000 1]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術后病人血小板聚集解聚率。詳見表3。

2.4.1.4 最大血小板聚集抑制率 納入3項研究[13，15]，涉及330例病人。Meta分析結果顯示，試驗組治療后最大血小板聚集抑制率高于對照組[MD=15.86，95%CI(8.70，23.01)，P<0.000 1]，提示腦心通膠囊可明顯升高冠心病PCI術后病人最大血小板聚集抑制率。詳見表3。

2.4.1.5 血漿血管性血友病因子 納入2項研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析結果顯示，試驗組治療后血漿血管性血友病因子低于對照組[MD=-13.61，95%CI(-19.26，-7.95)，P<0.000 01]，腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術后病人血漿血管性血友病因子水平。詳見表3。

2.4.1.6 GPⅡb/Ⅲa 納入2項研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析結果顯示，試驗組治療后GPⅡb/Ⅲa水平低于對照組[MD=-0.90，95%CI(-1.69，-0.10)，P=0.03]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術后病人GPⅡb/Ⅲa水平。詳見表3。

2.4.1.7 纖維蛋白原 納入2項研究[11，16]，涉及108例病人。Meta分析結果顯示，試驗組治療后纖維蛋白原水平低于對照組[MD=-0.74，95%CI(-1.12，-0.36)，P=0.000 1]，提示腦心通膠囊可明顯降低冠心病PCI術后病人纖維蛋白原水平。詳見表3。

總之，Meta分析結果顯示，與常規西藥治療比較，腦心通膠囊可降低PCI術后病人最大血小板聚集率、殘余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、血漿vWF、GPⅡb/Ⅲa、纖維蛋白原水平，升高病人最大血小板聚集抑制率，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.4.2 MACE 納入9項研究[6，8-10，12-13，15-16]，涉及865例病人。Meta分析結果顯示，試驗組MACE發生率低于對照組[RR=0.32，95%CI(0.23，0.44)，P<0.000 01]，提示腦心通膠囊可明顯減少冠心病PCI術后病人MACE的發生。詳見表3。

2.4.3 中醫證候療效 納入4項研究[5，9，14，17]，涉及335例病人。Meta分析結果顯示，試驗組中醫證候療效優于對照組[RR=1.36，95%CI(1.22，1.51)，P<0.000 01]。詳見表3。

2.5 不良反應 9項研究[7-10，12-13，15-16]報道了不良反應發生情況，其中4項研究[9，12-13，16]報道未發生明顯不良反應，其余5項研究[7-8，10，15]報道不良反應主要表現為皮下出血、牙齲出血、消化道小出血、穿刺部位血腫、消化道大出血等，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示在常規西藥治療的基礎上加用腦心通膠囊的安全性有待進一步研究。詳見表4。

表4 不良反應發生情況

3 討 論

近年來，由于不良生活方式如身體活動不足、不健康飲食、吸煙等危險因素的廣泛流行，我國冠心病的患病率和死亡率呈上升趨勢，居民和社會的經濟負擔日漸加重[1]。PCI術作為治療冠心病重要的血運重建手段，其在臨床的廣泛開展使得眾多冠心病病人從中獲益，但PCI術后可能會導致急性冠狀動脈閉塞、無復流、冠狀動脈穿孔、支架血栓形成、支架脫載、出血等并發癥的發生，引發嚴重不良事件甚至死亡[4]。其中支架血栓形成病死率高達45%。指南[2]推薦且臨床應用最廣泛的抗血小板藥物阿司匹林存在“阿司匹林抵抗”[20]、CYP2C19的基因多態性導致的“氯吡格雷抵抗”[21]、替格瑞洛的呼吸困難副作用嚴重[2]等問題時有發生，導致PCI術后發生血栓事件的風險增加。對此通過聯合用藥、增加藥物劑量、提高依從性、規范用藥等方面進行處理，但效果多不理想。中醫藥以其辨病辨證論治和多靶點作用的優勢展現了其在抗栓方面良好的應用前景[3]。

有研究顯示，冠心病介入術后中醫證候多由實轉虛[22]。PCI術物理性地開通病變血管，開通閉塞之脈絡，有活血破瘀之功，故PCI術后血瘀證比例較術前減少；而PCI術作為一種外源性手術，極易損傷脈絡，耗損陽氣，故PCI術后氣虛證比例較術前增加。氣虛無力推動血液運行，繼而造成瘀血生成。因此，氣虛血瘀證是冠心病介入術后的主要證候[23]。腦心通膠囊是在 “腦心同治”和 “供血不足乃萬病之源”兩大理論指導下，根據現代人的體質及發病特點研制而成的益氣活血類現代專利中藥。方中重用黃芪為君藥大補元氣；取蟲類藥水蛭、地龍、全蝎善走之性，搜剔絡中之邪，為臣藥；活血化瘀藥當歸、川芎、丹參、赤芍、乳香、沒藥、紅花、桃仁為佐藥，養血行氣不傷正；雞血藤、桑枝、桂枝、牛膝為使藥，引藥直達病所，溫經通脈。全方標本兼治，益氣活血，化瘀通絡，臨床廣泛用于氣虛血滯、脈絡瘀阻所致的心腦血管疾病[4]。現代藥理學研究表明，腦心通膠囊中所含的多種藥物活性成分中阿魏酸、芒柄花黃素、隱丹參酮、丹參酮ⅡA 和咖啡酸等可以多途徑、多靶點調節動脈粥樣硬化進程，包括降低血漿黏度和全血還原黏度，抑制血小板聚集，延長凝血時間，抑制血栓形成，并可改善心肌缺血程度和心肌缺血范圍，從而有效改善病人癥狀和預后[24]。

本研究共納入13項RCT，涉及1 286例病人(其中試驗組644例，對照組642例)，主要從抗栓療效、MACE、中醫證候療效、不良反應4個方面評價腦心通膠囊聯合常規西藥治療對冠心病PCI術后抗栓療效的影響。結果顯示：在抗栓療效方面，腦心通膠囊聯合常規西藥治療可降低冠心病PCI術后病人最大血小板聚集率、殘余血小板聚集率、血小板聚集解聚率、血漿血管性血友病因子、GPⅡb/Ⅲa、纖維蛋白原，升高最大血小板聚集抑制率，差異均有統計學意義(P<0.05)。腦心通膠囊聯合常規西藥治療有明顯的優勢。支架植入后動脈內皮損傷引起血小板聚集是支架內血栓形成機制之一，而光學比濁法下進行的血小板聚集功能試驗對于臨床上診斷血栓前狀態和血栓性疾病具有重要意義，作為“金標準”廣泛應用于臨床[25]。其原理包括高切應力或血管內皮損傷條件下活化的GPⅡb/Ⅲa分子和血漿血管性血友病因子、纖維蛋白原結合導致的血小板聚集[26]。故血小板聚集率、GPⅡb/Ⅲa、血管性血友病因子及纖維蛋白原水平均可作為評價血小板聚集的指標。臨床指標方面，本研究提示腦心通膠囊聯合常規西藥治療可明顯減少MACE的發生。同時，服用腦心通膠囊可降低病人中醫證候評分，改善病人術后相關臨床癥狀。本研究納入文獻中，試驗組及對照組均出現牙齲出血、皮下出血、穿刺部位血腫等不良反應，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。但在兩項研究中試驗組出現上消化道大出血嚴重不良反應，提示冠心病PCI術后應用腦心通膠囊可能需要進一步研究證明其安全性，尤其是出血風險需進一步關注。

由于本研究納入文獻質量評價不佳可能導致選擇偏倚、實施偏倚及測量偏倚風險。納入文獻數較少及樣本量小可能導致發表偏倚風險。納入標準中研究對象的主要診斷未明確區別是冠心病的具體哪一類，是否合并基礎疾病，干預措施中常規西藥治療的具體用藥種類、劑量、頻次等存在差異，導致了臨床異質性較大。因此本研究結論的論證強度有限，結論的可靠性需要更多高質量的臨床試驗進一步證實。

綜上所述，在常規西藥治療的基礎上聯合腦心通膠囊能夠抑制冠心病PCI術后病人血小板活化，抑制血小板聚集，改善機體凝血功能，提高抗栓療效，但在臨床應用安全性方面需要進一步研究證明其可靠性。