腦小血管病相關認知障礙的中西醫研究進展

李 琳，曾 嶸

腦小血管病(CSVD)是指腦內的小動靜脈、穿支動脈及毛細血管發生病理性變化，引發了一系列的臨床疾病[1]。腦小血管病多數起病隱匿，該病病人臨床表現出認知障礙時易被病人及家屬忽視。當病程發展至血管性癡呆時多表現為認知減退、步態異常、情緒抑郁、括約肌功能異常等。腦小血管病相關認知障礙(cerebral small vascular cognitive impairment，CSVCI)給社會帶來沉重負擔，而且嚴重影響了中老年人的生活質量。從當下社會來看，病情嚴重者發展為不可逆的血管性癡呆，這種趨勢將會越來越成為困擾全球的嚴峻問題，同時，這一問題很可能導致全球人口結構發生變化[2]。因此，如何有效預防并治療腦小血管病相關認知障礙成為今后迫切需要重視的問題。本研究從中醫和西醫兩個角度對該病追根溯源，力求為臨床治療提供新的思路。

1 中醫對認知障礙的研究

1.1 中醫對認知障礙的命名 根據認知障礙臨床特點，可將該病歸屬于中醫學“善忘”“健忘”“癡呆”等疾病的范疇[3-4]。“善忘”“喜忘”等病名最早出現在《素問》和《靈樞》，但以“善忘”的描述出現最多。西晉王叔

和最早提出“健忘”一詞，直至《千金翼方》才將“健忘”列為獨立疾病的篇名。唐代以后將“健忘”作為中醫經典書籍中專門描述人的記憶力下降的標準詞匯[4]。《丹溪心法·健忘》記載：“戴云所言健忘者，事有始無終，言談不知首尾，以此為病名”[5]。明代張景岳的《景岳全書》中專設 “癲狂癡呆”篇，隨后清代陳世鐸在其《石室秘錄》和《辨證錄》中對“癡呆”一病做了具體闡述。

1.2 病因病機

1.2.1 髓海空虛 眾多醫著中提到髓海和記憶的關系。《醫述》中記載：“腦為髓海……腦髓純者靈；雜音鈍，耳目皆由以并令，放聰明焉”[6]。清初醫家汪昂在《本草備要·辛夷》記載：“金正希先生曰：人之記憶，皆在腦中。小兒善忘，乃腦未滿；老人善忘，乃腦漸空”[5]。腦為元神之府，腦主持思維、發生感情、產生智慧、控制行為、支配感覺、統帥周身，若腦中陽氣空虛，不能運載精、血、津液上達，充養腦髓，則腦失所養，神失所用，可表現為記憶力減退、反應遲鈍、感覺異常等，日久則發展成為認知功能障礙甚至癡呆。由此看出，腦主記憶，腦髓的充盛對于認知功能具有重要作用。

1.2.2 臟腑虛衰 董東梅等[7]認為健忘雖病位在腦，但與五臟關系也十分密切。有學者認為心與腦在生理上有相關性，提出老年癡呆與心相關，心腦失養，瘀、痰、熱擾心腦是老年癡呆的發病機制[8]。有學者從“肺”論述，認為肺臟虛損，宣降失司，在老年癡呆發展過程中起重要作用[9]。董東梅等[7]認為情志所傷，痰瘀致忘也是誘發健忘的重要原因，如肝氣不疏，痰濁、瘀血停滯，阻塞脈絡發為健忘。陳旺琨等[10]從“脾胃”出發，認為脾胃虛弱功能失調，導致腦髓失養、痰濕內阻、氣血失和、氣機逆亂而發展為癡呆。《黃帝內經》記載：“腎不生則髓不能滿”；腎主藏精，為先天之本，腎精乃腦髓化生之源，腎精足，則腦髓化生有源。若年老或久病，則腎精不足，致髓海不足，腦失所養，則出現思維反應遲鈍、記憶下降等問題。

1.2.3 絡脈失常 脾胃化生的水谷精微與腎之精氣上充于腦，以充腦髓，養腦神。若腎精虧虛，腦髓失養，導致腦絡失于濡養，日久絡脈空虛。絡中精、氣、血虧虛，無法充養腦髓，致使神機失常。絡脈細微，縱橫交錯，年老之人，易生痰、瘀，痰濁、瘀血留滯絡脈，影響絡中氣血，致使神機異常。痰瘀互結是疾病的致病因素，也是病程中的病理產物。因此，絡脈失養是基礎，痰、瘀是病理因素[11]。

總之，認知障礙發病的病位在腦，與五藏相關，后代醫家認為本病以脾腎兩虛為本，痰濁瘀血為標，臟腑功能失調，蒙蔽清竅，腦髓失充。

1.3 中醫治療

1.3.1 中藥治療 血管性認知功能障礙(VCI)的中醫證型尚未形成統一標準，因此，在治療上醫家們各有千秋，總結起來主要以疏肝解郁、化痰開竅、活血化瘀、平肝瀉火治標，輔以扶正補虛、充養腦髓正其本。

1.3.1.1 從補腎益髓、扶正固本法探討用藥 清代汪昂在《醫方集解》中言：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”。故血管性認知功能障礙早期和晚期重在補益腎精以治本。常用的補腎益髓方包括六味地黃丸和天王補心丹。有學者發現六味地黃丸可通過調節神經元和突觸功能改善認知功能[12-13]。天王補心丹結合康復訓練治療腦卒中后導致的輕度認知功能障礙的一項臨床研究發現，治療組在簡易精神狀態量表(MMSE)與蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分方面優于對照組[14]。

1.3.1.2 從化痰、活血、平肝治本角度探討用藥 疾病中期邪氣亢盛，易出現痰濁蒙竅、瘀阻腦絡、心肝火旺的標證，治療以驅邪為主，化痰、活血、平肝以治標。

王燾的地黃飲子具有補肝腎、化痰的功效，其功用與癡呆腎虛、痰瘀的病因病機相符，故有學者進行臨床觀察發現能改善腦梗死后癡呆病人的認知障礙[15]。王清任的血府逐瘀湯具有活血化瘀的功效，研究發現血府逐瘀湯能通過增加突出蛋白表達，改善神經功能缺損[16]。周仲瑛的天麻鉤藤飲具有平肝清熱的作用，劉雪景[17]選用天麻鉤藤飲治療血管性癡呆病人的有效率為90%，病人的認知和行為能力明顯改善。

1.3.1.3 從絡病角度探討用藥 古代醫家擅長應用“取象比類法”，雞血藤、雷公藤等藤類藥的外形如人體經絡，因此，針對氣血、痰濕、痰火等所致的經絡痹塞，常用藤類藥通經絡；也可使用蟲類、味辛香散類藥物，這些藥物藥性善走竄，能逐血絡中瘀滯或錮閉之邪[18]；葉天士曾提出“大凡絡虛，通補最宜”治法，常富業等[19]經過臨床驗證得出治療癡呆加用血肉有情之品能明顯提高療效。

1.3.2 其他療法

1.3.2.1 針刺法 針灸在治療認知障礙中發揮的療效已得到廣泛認可。張議元等[20]報道針灸治療輕度認知障礙的選穴規律，以針刺以督脈穴位為主，配以足少陽、足太陽經等經絡的穴位，并以五輸穴及原穴為主，多以百會、風池、神庭為主穴。與古代醫家所述的“病變在腦，首取督脈”一致，督脈總督一身諸陽，具有調節陰陽、填精益髓、醒神開竅之功，可預防認知功能的下降。曲冰等[21]用針灸(水溝、雙側內關和三陰交，配以雙側懸鐘和太溪，再加四神聰)配合西藥療效明顯提高，這可能與針刺法使血清中降鈣基因相關肽(CGRP)升高、視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)降低，使腦部血流增加，并且減少神經元的損傷有關。

1.3.2.2 運動療法 華佗言：“動搖則谷氣得消，血脈流通而百病不得生”。中醫的保健體育項目如太極拳和八段錦對改善認知功能具有一定療效。楊利杰等[22]研究發現太極拳對腦卒中后合并認知障礙有顯著改善作用。

2 西醫對腦小血管病相關認知障礙的研究

2.1 腦小血管病、認知障礙、血管性認知功能障礙的定義 目前45%的癡呆是由腦小血管病引起的[23]。關于小血管病的定義有兩個學說：直徑學說和血管部位學說。直徑學說認為腦小血管病是指腦的小動脈發生病變，累及血管直徑為40～200 μm；血管部位學說認為腦小血管病是指因穿通入腦內的小血管結構及功能發生異常而導致的臨床綜合征[24]。認知障礙是指對定向、記憶、視空間、注意及計算等的一項或多項能力減退或損害[25]。腦小血管病相關認知障礙發病率逐漸升高，嚴重影響健康和生活幸福指數。

2.2 腦小血管病相關認知障礙的發病機制 腦白質供血比較薄弱，在大腦前動脈、中動脈、后動脈發出的穿支動脈和大腦軟腦膜血管的穿支動脈發生病變時，腦白質區域容易發生缺血[26]。腦小血管在運輸血液、調節腦血流量及物質交換等途徑方面減弱，引起腦的微循環發生障礙并且使腦的血流量下降，致使認知功能出現障礙[27]。另有學者發現，三酰甘油(TG)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平過高損傷腦部小血管壁，導致血管腔狹窄、硬化甚至破裂，增加血管性認知功能障礙的發生風險[28]。

總之，現有的研究顯示，腦小血管病導致認知障礙的發病機制涉及多方面，如腦灌注不足、炎癥因素、乙酰膽堿神經遞質缺乏等，具體機制尚未明確，有待進一步研究。

2.3 腦小血管病相關認知障礙的治療

2.3.1 藥物治療 腦小血管病相關認知障礙不僅對病人軀體運動、心理及日常生活自理等方面造成不利影響，也降低了病人生活質量，因此，對病人進行積極的預防和干預尤為重要。治療原則以處理腦小血管病極其危險因素和抗癡呆治療[29]。現代醫學治療腦小血管病相關認知障礙時采用單純西藥或者中藥西藥聯合運用。

2.3.1.1 西藥治療 膽堿酯酶抑制劑：膽堿能系統與人的記憶密切相關。國內多選用鹽酸多奈哌齊，鹽酸多奈哌齊通過抑制與記憶、學習能力相關的乙酰膽堿的分解，增加乙酰膽堿的濃度來發揮療效，目前鹽酸多奈哌齊已被臨床研究證實是治療腦小血管病相關認知障礙希望最大的藥物[30]。

膽堿酯酶抑制劑聯合改善認知的藥物：國內改善人體認知的藥物包括胞磷膽堿、奧拉西坦、石杉堿甲、長春西汀，奧拉西坦有助于磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成，磷脂類能改善腦內代謝循環。有研究表明，奧拉西坦會促使大腦內三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值升高，致使核酸和蛋白質的合成增多有關，膽堿酯酶抑制劑和改善認知的藥物合用能有效促進受損神經功能恢復[31]。

谷氨酸受體阻滯劑：美金剛作為非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑，當谷氨酸以釋放量多時，美金剛能減輕谷氨酸神經毒性；當谷氨酸量少時，美金剛能改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞[32]。臨床上單用谷氨酸受體阻滯劑治療認知障礙應用較少。

尼莫地平：尼莫地平可改善小血管舒張功能，且易透過血腦屏障，可以在腦脊液中有較大的濃度。有臨床研究證實尼莫地平可以改善腦小血管病導致的認知障礙[33]。

抗氧化藥物：銀杏葉提取物、維生素 E、褪黑素等。有研究發現，銀杏葉提取物中的銀杏總黃酮能清除自由基，以此來改善腦缺血癥狀和記憶力，同時具有改善腦血管阻力的作用[34]。

2.3.1.2 西藥聯合中藥治療 有研究發現，通心絡膠囊合用尼莫地平可以改善腦血流灌注，保護血管內皮、調脂、抗炎、抗氧化等，對腦小血管病導致的輕度認知障礙有改善作用[35]。

此外，控制影響血管性認知功能障礙的高血壓、糖尿病等危險因素情況下，合并使用他汀類藥物調脂穩斑和抗血小板聚集藥物等。阿托伐他汀通過降低人體載脂蛋白的分泌，有效改善認知功能受損[36]。有研究發現，西洛他唑通過抗血小板聚集，增加腦血流灌注，從而改善腦白質病變，提高病人認知功能[37]。

2.3.2 其他療法 非藥物治療主要包括作業治療、計算機重復經顱磁刺激、輔助認知訓練等。

2.4 中西醫預防腦小血管病相關認知障礙 治療慢性病及對危險因素進行積極預防是治療腦小血管病相關認知障礙的關鍵[38]。基于此理論提出以下建議：①生活中應對中老年群體進行健康知識普及，基層志愿者組織病人進行時間、空間及回憶能力訓練，促進大腦思維活動；②《內經》講究“和于術數”，太極拳、八段錦以及現代社會的廣場舞、交誼舞，應多鼓勵病人參與其中，鍛煉過程中可增加老年人的氧流量和血流量，有助于改善記憶；③囑咐病人階段性監測血同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，醫師予以針對性干預；④對高血壓、高尿酸血癥及動脈粥樣硬化等疾病的病人，囑家屬嚴格控制其日常飲食，盡量保證低鹽、低脂飲食，加強體能訓練。

3 小結與展望

隨著腦小血管病相關認知障礙的相關研究越來越多，腦小血管病及后期帶來的影響成為研究熱點。隨著神經影像學、神經電生理技術的不斷進步，結合臨床表現和專業的神經心理測評師可準確診斷該病，是關于疾病發病機制尚未明確。目前治療重點主要以恢復肢體功能及延緩病情進展為主，對預防其危險因素方面未足夠的重視，應高度警惕認知障礙發生的不可控危險因素，針對可控因素積極進行干預，進而避免病情發展為不可逆狀態。期待建立全面反映腦小血管病病理改變的動物模型，通過分子生物學實驗深入探索腦小血管病的發生機制，為病人的診治提供理論基礎和客觀依據。