進展性紋狀體內囊梗死應用替羅非班干預的療效及其預測因素分析

張迎生，云宗金

紋狀體內囊梗死是基底節區梗死較為特殊類型，系由大腦中動脈深穿支缺血引起，主要由豆紋動脈供血。病灶部位包括內囊和尾狀核或殼核。因病灶部位累及內囊區域，在疾病早期常常會出現癥狀加重，導致病情進展。靜脈溶栓治療及常規抗血小板聚集治療往往不能有效控制病情進展[1-2]，因系穿支病變，即使早期病情進展亦無法采取血管內治療。內囊預警綜合征(capsule warning syndrome，CWS)是指在24 h內反復出現至少3次刻板樣短暫性腦缺血發作，容易進展為內囊梗死，目前尚無有效干預手段[3-4]。替羅非班目前是國內最主要應用的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體抑制劑，由于GPⅡb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其抗體可以特異且快速地抑制血小板聚集，有效達到抗血栓形成的作用。既往研究認為，替羅非班治療急性腦梗死安全性及有效性較好[5-7]，且同樣能控制病情進展[8]。既往關于紋狀體內囊梗死病情進展情況報道較少，尤其關于替羅非班對其病情進展的治療效果鮮有報道。因此，本研究通過探討紋狀體內囊梗死的病情進展與內囊預警綜合征的相關性，并觀察應用替羅非班干預的療效，為臨床對此類梗死的病情判斷及治療提供指導依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年12月我院收治的急性紋狀體內囊梗死病人45例，進行回顧性研究。根據病情是否進展分為進展組(28例)與非進展組(17例)，進展組病人根據治療方式不同分為替羅非班治療組(13例)與常規治療組(15例)。腦梗死診斷依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[9]。納入標準：發病48 h內入院；經頭顱磁共振加權成像(DWI)檢查明確梗死部位位于紋狀體和內囊區；完善腦血管檢查包括頭頸CT血管成像(CTA)或頭顱磁共振血管成像(MRA)和頸椎動脈彩超。排除標準：紋狀體內囊部位以外新發梗死灶并導致臨床癥狀；大面積梗死、心源性腦栓塞；既往有腦卒中后遺癥；住院期間因發熱、感染等并發癥導致病情進展；病歷資料不完整。

1.2 方法 替羅非班治療組給予鹽酸替羅非班靜脈泵入，0.4 μg/(kg·min)持續 30 min(總劑量不超過 1 mg)，然后靜脈泵入 0.1 μg/(kg·min)，維持 24 h，隨后給予阿司匹林及氯吡格雷口服橋接治療(與替羅非班重疊4 h)。常規治療組給予阿司匹林腸溶片、氯吡格雷常規雙抗治療；在溶栓時間窗內給予阿替普酶或尿激酶靜脈溶栓治療。所有病人均給予穩定斑塊、改善側支循環等常規治療；溶栓及替羅非班使用均簽署知情同意書。

1.3 觀察指標 收集病人性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史等相關資料。病情進展病人記錄入院時、進展后、入院7 d美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分，發病后NIHSS評分增加≥2 分以上或入院后即使經過治療仍有反復發作的短暫性腦缺血癥狀判斷為病情進展；NIHSS評分下降(進展后NIHSS評分-7 d NIHSS評分)≥2分，認為病情好轉。治療30 d后通過電話隨訪或門診復診，采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評估病人預后情況。mRS評分≤1分為預后良好，≥2分為預后不良。NIHSS及mRS評分由2名主治醫師以上人員評分，意見不一致則商量后決定。統計病治療期間不良反應發生率。

2 結 果

2.1 進展組與非進展組一般資料比較 45例紋狀體內囊梗死，28例病情進展，進展率為62.2%。進展組中2例存在病灶側重度大腦中動脈病變，1例重度狹窄，1例近端閉塞；非進展組中1例存在病灶側大腦中動脈重度狹窄。其余所有病人均未發現病灶側大腦中動脈或頸動脈狹窄。進展組內囊預警綜合征發生率為42.9%，明顯高于非進展組的11.8%，差異有統計學意義(χ2=4.780，P=0.046)。詳見表1。

表1 進展組與非進展組一般資料比較

2.2 替羅非班治療組與常規治療組NIHSS、mRS評分比較 替羅非班治療組與常規治療組入院時、進展后NIHSS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，替羅非班治療組入院7 d NIHSS評分低于常規治療組，差異有統計學意義(Z=-3.211，P=0.001)，替羅非班治療組30 d mRS評分較常規治療組明顯降低(Z=-3.339，P=0.001)。詳見表2。

表2 替羅非班治療組與常規治療組NIHSS、mRS評分比較[M(P25，P75)] 單位：分

2.3 替羅非班治療組與常規治療組好轉率、治療30 d預后良好率比較 替羅非班治療組住院期間癥狀改善11例，好轉率84.6%，常規組住院期間癥狀改善2例，好轉率13.3%，兩組好轉率比較差異有統計學意義(χ2=14.23，P<0.01)。替羅非班治療組治療30 d預后良好11例(84.6%)，常規治療組治療30 d預后良好6例(40.0%)，兩組治療30 d預后良好率比較差異有統計學意義(χ2=5.81，P=0.02)。

2.4 不良反應 2例病人使用替羅非班治療無效，系合并嚴重肺部和心臟疾患。替羅非班治療組中有2例病人出現牙齦輕微出血現象，無其他嚴重不良反應。

3 討 論

紋狀體內囊梗死是基底節區梗死特殊類型，不同于腔隙性梗死和放射冠梗死，既往研究定義標準并不完全一致，認為其最大直徑在2～3 cm，病灶部位包括內囊和尾狀核或殼核，不累及大腦皮層，臨床上可出現皮層癥狀，屬于“假皮層癥”。由于病灶部位累及內囊，在發病初病情容易進展，尤其是肢體癱瘓癥狀，而且進展往往較快。紋狀體內囊梗死系穿支病變，既往研究認為出現皮層癥狀病人易合并同側大腦中動脈或頸內動脈狹窄[10]。本研究中2例病人存在病灶同側大腦中動脈病變，1例病人存在同側大腦中動脈近端閉塞，進一步說明紋狀體內囊梗死穿支病變為其主要病因。

本研究發現，紋狀體內囊梗死病人早期一半以上病情進展，相對其他部位梗死進展發生率高，主要表現為運動癥狀加重，內囊預警綜合征的發生往往提示病情進展，如得不到有效干預，會導致殘疾及預后不良[4]。內囊預警綜合征是指在24 h內反復出現至少3次刻板樣短暫性腦缺血發作，容易進展為內囊梗死。目前內囊預警綜合征具體發病機制尚不完全明確，公認為穿支病變所致，微血栓與血流動力學改變為可能機制。本研究中絕大多數病變為穿支病變，也證實這一點。內囊預警綜合征臨床上往往缺乏有效干預手段，常規治療很難控制病情進展，關于靜脈溶栓治療是否能控制病情進展也未有明確結論，既往的研究也有爭論[11-12]。本研究中14例病人具有內囊預警綜合征癥狀，12例病人病情進展，其中7例病人入院后給予靜脈溶栓治療，仍不能控制病情進展，1例病人發病2 h入院，入院后給予阿替普酶溶栓結束后癥狀改善，但隨即反復出現內囊預警綜合征，病情波動，排除急性大血管病變后，經過與家屬溝通及時給予替羅非班治療，內囊預警綜合征癥狀消失，病情穩定。紋狀體內囊梗死病情早期進展率高，常規的氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療不能有效控制病情進展，甚至溶栓治療亦不能阻止早期病情加重。替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，對急性腦梗死治療安全有效，既往研究認為同樣能控制病情進展[8]，但未對梗死病灶的部位做具體分析，不同部位梗死病情進展機制亦不盡相同，尤其對紋狀體內囊梗死的療效尚不清楚。本研究發現，替羅非班較常規雙抗治療能有效控制紋狀體內囊梗死早期病情進展，改善其預后，即使靜脈溶栓后病情進展，及時使用替羅非班同樣能控制病情，且安全性較好，無嚴重不良反應發生。由于阿司匹林及氯吡格雷不能完全覆蓋所有導致血小板聚集的信號通路，而替羅非班是血小板聚集、血栓形成最終共同通路的特異性受體拮抗劑，能快速、有效地抑制血小板聚集，達到抗血栓形成的作用[13]。內囊預警綜合征與紋狀體內囊梗死病情進展顯著相關，目前仍無有效干預手段，而研究發現替羅非班治療內囊預警綜合征療效良好且安全性較好[14]。本研究中進展組有5例病人入院時表現為內囊預警綜合征癥狀，包括上述提到的1例經過溶栓病人，經過替羅非班治療后，癥狀均得到有效控制。

綜上所述，紋狀體內囊梗死多系穿支病變，早期病情容易進展，內囊預警綜合征病人需警惕病情進展；常規雙抗治療不能有效控制其進展，即使溶栓治療有時也難以阻止，替羅非班能安全、有效的控制早期病情進展，改善預后，溶栓治療后如病情仍進展同樣可以24 h內使用替羅非班，且無嚴重不良反應。