低劑量替格瑞洛在高出血風險ACS病人PCI術(shù)后抗血小板治療中的有效性及安全性分析

張莉莉

急性冠脈綜合征(ACS)病人經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療已成為共識。但是臨床上ACS病人出血和缺血風險常同時存在，因此，對于ACS病人抗血小板治療平衡出血和缺血的相關(guān)風險至關(guān)重要。對高出血風險(HBR)ACS病人PCI術(shù)后如何進行血小板治療，需要評估治療需求，在考慮缺血風險的同時，注意兼顧出血相關(guān)風險的評估，制定最佳抗栓治療策略。替格瑞洛因起效快，抗血小板作用更強，目前更廣泛地用于ACS病人圍術(shù)期治療，可明顯降低心血管事件、大出血事件發(fā)生率[1]。替格瑞洛最常使用的劑量是90 mg，每日2次口服，其循證醫(yī)學證據(jù)更多來自歐美人群。目前越來越多的研究證實，和歐美的高加索人群不同，亞裔人群在接受抗栓治療時出血風險較高，缺血風險較低[2-3]。因此，探究亞裔人群高出血風險ACS病人最佳抗血小板治療方案，特別是替格瑞最佳劑量具有重要的臨床價值。本研究探討與氯吡格雷相比，替格瑞洛(每次60 mg，每日2次口服)是否可以降低高出血風險ACS病人PCI術(shù)后缺血風險，同時比較其出血風險，為優(yōu)化該類病人管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年7月在我院明確診斷為ACS的病人1 280例。排除標準：已知對阿司匹林、硫酸氯吡格雷、替格瑞洛過敏的病人；拒絕行介入治療或者未行支架植入術(shù)病人；預期壽命小于1年的病人；需要抗凝治療的病人；拒絕參加隨訪研究的病人。采用CRUSADE評分評估病人出血相關(guān)風險，其中CRUSADE評分>40分被認為高出血風險。共230例高出血風險病人被納入該研究，其中15例失訪，最終215例成功接受PCI治療的高出血風險ACS病人被納入本研究。本研究獲得朝陽市中心醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 分組及治療方法 根據(jù)抗血小板治療方案的不同分為替格瑞洛組(101例)與氯吡格雷組(114例)。兩組病人采用經(jīng)橈動脈或股動脈PCI治療，術(shù)中靜脈注射普通肝素抗凝并維持激活全血凝固時間(ACT)在250～300 s。替格瑞洛組給予替格瑞洛每次60 mg，每日2次口服治療；氯吡格雷組給予氯吡格雷每次75 mg，每日1次口服治療。兩組均服用阿司匹林100 mg，每日1次，既往未使用阿司匹林病人給予300 mg負荷量。

1.3 觀察指標 有效性終點事件：包括住院期間及隨訪1年內(nèi)全因死亡、靶血管再次血運重建(TVR)、支架內(nèi)血栓形成、非致死性急性心肌梗死、非致死性腦卒中等在內(nèi)的復合主要不良心腦血管事件(MACCE)。急性心肌梗死診斷標準參照2019年ACS急診快速診治指南[4]。安全性終點事件：比較住院期間及隨訪1年內(nèi)小出血和大出血相關(guān)并發(fā)癥，其定義參考BARC出血標準[5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組手術(shù)相關(guān)資料比較(見表2)

表2 兩組手術(shù)相關(guān)資料比較

2.3 兩組有效性終點事件發(fā)生率比較 住院期間，替格瑞洛組復合MACCE發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組(10.9%與21.9%，P=0.043)；隨訪1年，替格瑞洛組復合MACCE和TVR發(fā)生率均明顯低于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3、表4。

表3 兩組住院期間復合MACCE發(fā)生率比較 單位：例(%)

表4 兩組隨訪1年復合MACCE發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.4 兩組安全性終點事件比較 住院期間，兩組小出血、大出血發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；隨訪1年，替格瑞洛組小出血發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組(P<0.05)，大出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組安全性終點事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.5 K-M生存分析 K-M生存分析顯示替格瑞洛組1年無MACCE生存率明顯高于氯吡格雷組(P=0.016)。詳見圖1。

圖1 隨訪1年無MACCE生存分析

3 討 論

以阿司匹林為基礎(chǔ)，聯(lián)合一種 P2Y12 受體抑制劑組成雙聯(lián)抗血小板治療方案，可明顯降低急性心肌梗死早期和長期MACCE的發(fā)生率[6]。但抗血小板方案在治療缺血性疾病的同時，也不同程度地增加了出血風險，尤其對于高出血風險的病人。而出血，特別是大出血的發(fā)生，可明顯降低病人PCI的臨床獲益，增加病人死亡率。因此，在這類人群中，兼顧出血和缺血事件至關(guān)重要。而探究合并高出血風險ACS病人PCI術(shù)后最佳抗血小板治療策略具有重要的臨床意義。

越來越多的證據(jù)證實，替格瑞洛可明顯降低MACCE發(fā)生率，并且大出血事件增加不明顯[1]。但是多數(shù)的循證醫(yī)學證據(jù)是基于歐美人群的研究，與歐美高加索人群不同，亞裔人群抗栓治療其缺血風險并不高，但是出血風險較高[2-3]。雖然亞裔人群存在更快的氯吡格雷慢代謝，但是使用氯吡格雷進行PCI術(shù)后的抗栓治療缺血風險增高不明顯[7]。同時研究證實在亞裔ACS病人中，每日兩次口服60 mg替格瑞洛和標準劑量相比，在1個月的血小板抑制率未見明顯差異[8]。因此，本研究擬探究60 mg替格瑞洛在高出血風險ACS病人中的療效，探討其出血和缺血事件的發(fā)生情況。本研究表明，合并高出血風險ACS病人成功接受PCI術(shù)后使用替格瑞洛60 mg，每日2次口服可明顯降低復合MACCE和小出血相關(guān)風險。

60 mg的替格瑞洛制劑于2018年3月在我國上市，研究證實，相較于氯吡格雷冠狀動脈慢性完全閉塞性病變(CTO)PCI術(shù)后接受小劑量替格瑞洛可明顯降低MACCE發(fā)生率，同時可有效降低小出血事件發(fā)生率[9]。王寧寧等[10]研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死病人PCI術(shù)后接受60 mg替格瑞洛治療可降低小出血事件發(fā)生率，且未增加MACCE。這些小樣本研究均證實小劑量替格瑞洛的有效性和安全性。本研究也發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，使用小劑量替格瑞洛可降低高出血風險ACS病人MACCE和小出血事件發(fā)生率。對于高出血風險合并高缺血風險人群，推測60 mg替格瑞洛使用安全性及存效性要優(yōu)于標準劑量氯吡格雷。

抗血小板治療在兼顧缺血的同時更應(yīng)注意出血相關(guān)風險。因此，在臨床實踐中，需要充分了解ACS病人的危險分層，注意基于指南明確病人的出血和缺血相關(guān)風險高低，熟悉不同抗血小板藥物的特性和注意事項，綜合評估獲益與風險，為病人制定個體化的治療方案，從而改善病人預后。本研究為高出血風險ACS病人PCI術(shù)后抗血小板治療提供一種新的臨床思維，但是存在一定局限性：①本研究為小樣本、單中心研究，納入病人為高出血風險人群，研究結(jié)果不能推廣至一般人群；②研究未進一步對氯吡格雷的代謝型進行檢測，這可能造成一定的偏移；③研究未對血小板功能進行檢測，只對終點事件進行觀察性研究，具有一定的局限性。