恒清Ⅲ號方治療缺血性腦卒中合并腦葉微出血的臨床研究

孟勝喜，陳慧澤，談世進，王 兵，李文濤，潘衛東，張云云

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是因腦部血液循環障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化的總稱。腦葉微出血(cerebral microbleeds，CMBs)常見于老年人群，隨著年齡的增長其發病率逐漸升高。腦葉微出血在缺血性腦卒中病人中的發生率為35%～71%，是缺血性腦卒中病人繼發腦出血的潛在危險因素[1]。恒清Ⅲ號方是課題組長期運用于治療缺血性腦卒中合并腦葉微出血且療效確切的中藥復方，目前已經成功申請了專利(專利號：201911262798.6)。恒清Ⅲ號方干預缺血性腦卒中合并腦葉微出血的隨機雙盲安慰劑對照研究已經在中國臨床試驗注冊中心成功注冊，臨床試驗注冊號：ChiCTR1900026399。本研究旨在進一步觀察恒清Ⅲ號方治療缺血性腦卒中合并腦葉微出血的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年11月—2020年10月上海交通大學附屬第六人民醫院收治的缺血性腦卒中合并腦葉微出血病人125例為研究對象。入院距發病時間<10 d；年齡35～75歲。本研究方案已經上海交通大學附屬第六人民醫院倫理委員會批準，倫理審批號：2019-112。所有受試者及其家屬均知情，并簽署知情同意書。采用隨機數字表法將125例病人分為治療組(63例)與對照組(62例)。兩組年齡、性別、高血壓、心臟病、糖尿病等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入標準 符合《各類腦血管疾病診斷要點》[2]中關于腦卒中的診斷標準，經磁共振成像(MRI)確診為腦葉微出血。磁敏感加權成像(SWI)顯示：圓形或類圓形的邊界清楚、均質的低信號灶；直徑2～10 mm；病灶為腦實質圍繞，病灶相應部位的T1、T2序列上無高信號[3]。

1.3 排除標準 無法進行MRI者；嚴重凝血功能障礙者；出血性腦卒中病人；腦腫瘤后卒中者；嚴重心、肝、腎功能不全者；精神疾病者；對所用藥物過敏者。

1.4 方法 對照組采用缺血性腦卒中常規治療，給予抗血小板聚集、改善腦血液循環、保護神經功能等治療，高血壓、糖尿病、高脂血癥病人采用相應的降壓、降糖、調脂等治療。治療組在對照組治療基礎上加用恒清Ⅲ號方，組方：肉蓯蓉10 g，熟地黃10 g，丹參10 g，川芎10 g，當歸 10 g，石菖蒲 10 g，瓜蔞子10 g，水蛭 3 g(研末沖服)，地龍 10 g(研末沖服)，天麻10 g，鉤藤10 g。由上海市第六人民醫院中藥房提供，每日1劑，水煎后早晚分服。兩組病人均連續治療8周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效評價標準 參考文獻[4]中的療效判定標準進行評價。

1.5.2 神經功能缺損程度和腦葉微出血灶數目 參照美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分及改良Rankin量表(mRS)評分，行顱磁共振SWI序列檢查。由統一經過培訓的醫生分別于治療前后進行NIHSS、mRS評分。由兩名影像學醫師閱片后記錄病人腦葉微出血灶數目變化。

1.5.3 白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、鈣結合蛋白100B(S100B)、血管內皮生長因子(VEGF)水平檢測 分別于治療前后采集病人外周靜脈血，采用酶聯免疫試劑盒測定血清IL-1、IL-6、TNF-α、S100B、VEGF水平，方法參考試劑盒說明書。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為87.30%，高于對照組的61.29%，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組NIHSS評分、mRS評分及腦葉微出血病灶數目比較 治療后，兩組NIHSS評分、mRS評分較治療前降低，腦葉微出血病灶數目較治療前減少，差異均有統計學意義(P<0.01)；治療組治療后NIHSS評分、mRS評分低于對照組，腦葉微出血灶數目少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組NIHSS評分、mRS評分及腦葉微出血灶數目比較

2.3 兩組IL-1、IL-6、TNF-α、S100B、VEGF水平比較 治療前，兩組外周血IL-1、IL-6、TNF-α、S100B、VEGF水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組IL-1、IL-6、TNF-α、S100B 水平較治療前下降，VEGF水平均較治療前升高，差異均有統計學意義(P<0.01)；治療組治療后IL-1、IL-6、TNF-α、S100B 水平低于對照組，VEGF水平高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組IL-1、IL-6、TNF-α、S100B、VEGF水平比較

2.4 安全性評價 兩組均無嚴重不良反應發生。治療期間和后續隨訪期間，對照組出現惡心1例，腹脹1例，治療組均未出現明顯不良反應，兩組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

缺血性腦卒中具有致殘率高、致死高的特點，而腦葉微出血可能在腦卒中前后的各個階段發揮作用[5]。腦葉微出血與認知功能障礙[6]有密切關系。腦葉微出血主要病理機制是顱內微血管內皮細胞功能受損，誘導多種諸如C-反應蛋白募集單核細胞等從血管內遷移至受損部位，引發炎癥反應，導致血腦屏障功能受損[7]。

IL-1是一種炎癥反應標志物，組織損傷及炎癥可使其快速升高。缺血性腦卒中病人病情的進展過程中血清IL-1會隨之變化。缺血性腦卒中病人炎癥反應與腦微出血的嚴重程度呈正相關[8]。IL-6是免疫系統中參與炎癥反應的重要因子，其參與腦卒中的炎癥反應，高濃度的IL-6能使白細胞和內皮細胞的黏附性增強，在腦血腫的形成和血腦屏障的破壞等方面發揮著重要作用[9]。缺血性腦卒中病人血清IL-1和IL-6的升高可以促使血管內皮細胞表達細胞間黏附分子等，介導中性粒細胞聚集于缺血區[10]。在炎癥反應中TNF-α可刺激IL-1、IL-6等表達，從而加重炎癥反應；高表達的TNF-α具有神經毒性，會加速神經細胞壞死[11]。IL-1、IL-6、TNF-α等變化與腦損傷程度相關[12]。S100B可靈敏地反映神經系統損傷程度[13]，中樞神經損傷的程度越高，血清S100B含量越高。而血清S100B水平越高，腦梗死病人病情越嚴重，預后越差。血清S100B水平與梗死體積密切相關。VEGF在營養及保護神經、增加血管通透性、促進血管新生等方面具有重要作用[14]。

恒清Ⅲ號方由肉蓯蓉、熟地黃、丹參、川芎、當歸、石菖蒲、瓜蔞子、水蛭、地龍、天麻、鉤藤等組成。其中肉蓯蓉補腎陽、益精血、潤腸道。熟地黃補腎陰、補血、益精填髓，兩者共為君藥。丹參活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰；川芎活血行氣、祛風止痛；當歸活血止痛、補血調經、潤腸通便；石菖蒲祛痰開竅、化濕開胃、寧神益智；瓜蔞子清熱化痰、寬胸散結、潤腸通便，五藥共為臣藥。水蛭破血逐瘀；地龍清熱息風、平喘、通絡、利尿；天麻息風止痙、平抑肝陽；鉤藤息風止痙、清熱平肝，此4藥共為佐使藥。以上諸藥，共奏補腎化瘀、祛痰通絡的功效，從而治療缺血性腦卒中合并腦葉微出血。

現代藥理研究證實，肉蓯蓉的活性成分苯乙醇苷類、肉蓯蓉總苷可以抑制神經細胞凋亡、減輕缺血性腦損傷作用[15]。熟地黃的主要成分梓醇有促血管新生、腦保護、抗氧化、抗凋亡等作用[16]。丹參及其活性成分通過調控血小板功能、抑制炎癥反應、減輕氧化應激損傷、降低興奮性毒性損傷、抑制細胞凋亡等方面發揮抗缺血性腦損傷作用[17]。川芎嗪可以減小腦梗死體積，減輕腦缺血區組織結構的損傷，明顯改善神經癥狀[18]；當歸可減輕缺氧時神經元變性，并在激活血管內皮生長因子中有一定的調控作用[19]。石菖蒲中β-細辛醚可以改善缺血再灌注所致的腦水腫，提高血腦通透性和耐缺氧能力，從而抑制神經元凋亡[20]。瓜蔞子有降血脂作用，其含有的花生四烯酸是人體合成前列環素的必需物，而人體細胞缺乏前列環素時將引起脂代謝異常[21]。微粉水蛭能夠降低腦缺血再灌注損傷大鼠的神經功能評分，降低丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平，降低細胞間黏附分子(ICAM)水平，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性[22]。地龍提取液對丙二醛、超氧化物歧化酶有清除作用，阻斷Ca2+內流，對缺血再灌流損傷起到保護作用[23]。天麻素可以改善大鼠腦缺血后神經功能缺失，減小腦梗死體積，降低血腦屏障的通透性[24]。鉤藤中鉤藤總堿、異鉤藤堿等通過清除過氧化脂質體及代謝產物、抗氧化、抑制谷氨酸損傷等機制保護神經細胞[25]。

本研究結果顯示，治療組總有效率為87.30%，而對照組的總有效率僅為61.29%，治療組總有效率高于對照組(P<0.01)。治療后，兩組NIHSS評分、mRS評分均降低，腦葉微出血病灶數目均減少，但治療組NIHSS評分、mRS評分低于對照組，腦葉微出血灶數目少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，且未見明顯不良反應。治療后，兩組血清IL-1、IL-6、TNF-α、S100B水平均較治療前降低(P<0.01)，VEGF水平均較治療前升高(P<0.01)；且治療組IL-1、IL-6、TNF-α、S100B表達水平低于對照組(P<0.01)，VEGF水平高于對照組(P<0.01)。

綜上所述，恒清Ⅲ號方可以減輕缺血性腦卒中合并腦葉微出血病人的炎癥反應，改善血管內皮功能及血腦屏障，修復損傷的腦組織，進一步改善癥狀，從而治療缺血性腦卒中合并腦葉微出血。