心通顆粒聯合比索洛爾治療急性冠脈綜合征合并心力衰竭的臨床研究

宋 濤，魯 燕，賈永平，張東梅

急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊侵襲或破裂、血小板聚集和繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為主要病理基礎的一組臨床綜合征，其發病急且病情進展快速，若不及時治療，很容易引發心源性并發癥，其中以心力衰竭較為常見[1]。歐洲心臟調查研究ACS專題報道顯示，有超過20%的ACS病人會發生心力衰竭。盡管隨著急診直接經皮冠狀動脈介入(PCI)治療等的廣泛開展，ACS病人死亡率大幅降低，但其發生心力衰竭的風險仍然較高。ACS合并心力衰竭者死亡、再發心肌梗死、再發心力衰竭、心律失常等院內不良事件的發生率很高，病人院內死亡率和出院6個月內的死亡率相比單純ACS病人增加2～4倍，入院發生心力衰竭也是ACS病人住院時間延長、院內死亡和再入院率升高的獨立危險因素。因此，盡早識別ACS合并心力衰竭的高危病人，并積極給予有效的藥物進行抗心力衰竭治療，對于降低病人死亡率、改善預后至關重要[2]。研究發現，不穩定性斑塊、炎癥和血小板黏附、聚集力相關生物標志物與ACS的發生發展密切相關[3]。血小板黏附、聚集和內皮炎癥反應造成內皮功能障礙會促進不穩定性斑塊的形成和破裂，侵襲血管，并引起病變血管閉塞，從而引發心力衰竭、心肌梗死等不良事件。比索洛爾是臨床常用的控制血壓和緩解心絞痛的藥物，其屬于高選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑，不僅能有效降低心肌耗氧量，還能改善心肌重構，同時其無內在擬交感活性和膜穩定性，對心臟的毒副作用小，可提高心血管病病人的生存質量[4]。中醫認為，ACS合并心力衰竭的主要病機為氣虛血瘀，應以益氣活血、活血化瘀通絡、宣痹止痛為原則進行治療[5]。本研究旨在探討心通顆粒聯合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭的臨床療效及其對病人血小板最大聚集率(MPAR)、血小板血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)和血清人趨化素(CX3CL1)的影響，以期為臨床更好地治療ACS提供新的思路和途徑，提高對ACS合并心力衰竭病人的診療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年12月在蘭陵縣人民醫院接受治療的86例ACS合并心力衰竭病人作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和聯合組，每組43例。其中ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩定型心絞痛(UAP)，診斷參照中國醫師協會急診醫師分會、中華醫學會心血管病學分會、中華醫學會檢驗醫學分會聯合發布的《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[6]。納入標準：①符合ACS診斷標準，且住院期間并發急性心力衰竭(Killip心功能分級≥Ⅲ級)；②性別不限，年齡≥18歲；③病人及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肺、肝、腎功能不全者；②患有未控制的甲狀腺疾病者；③合并嚴重的心包疾病及狹窄性瓣膜病者；④患有感染性疾病、惡性腫瘤、精神疾病者；⑤對本研究應用藥物過敏者；⑥消化性潰瘍、凝血功能障礙、顱內出血、近期有活動性出血者；⑦有心臟外科手術或心臟移植史者。對照組，男29例，女14例；年齡35～80(68.30±9.49)歲；基礎疾病：糖尿病25例，高血壓病23例；其中STEMI 9例，NSTEMI 11例，UAP 23例；行PCI治療16例。聯合組，男27例，女16例；年齡37～80(68.94±8.71)歲；基礎疾病：糖尿病28例，高血壓病25例；其中STEMI 10例，NSTEMI 11例，UAP 22例；行PCI治療17例。兩組病人年齡、性別、基礎疾病、ACS類型、PCI治療情況等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 兩組病人入院后均給予心肺監護、吸氧及應用硝酸甘油、阿司匹林、低分子肝素、他汀類等藥物治療，有溶栓指證進行靜脈溶栓治療，符合早期急診PCI條件者進行PCI治療。所有病人均口服比索洛爾片(Merck KGaA，批準文號：X19990258，規格：每片5 mg)，每次1片或2片，每日1次。聯合組在此基礎上給予心通顆粒(魯南厚普制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20020098)進行治療，每次1袋，每日3次。兩組病人均連續用藥2個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能參數檢測 分別在治療前后應用飛利浦iE33心臟彩色超聲儀進行檢查，檢測并計算左室收縮末期內徑(LVESD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)、心臟指數(CI)等。

1.3.2 實驗室指標檢測 分別在治療前后采集病人清晨空腹靜脈血6 mL，分為3份，其中一份應用上海博士儀器有限公司的血小板聚集儀檢測MPAR，檢測方法為光學比濁法；一份應用流式細胞儀檢測VASP，試劑盒由上海百奧生物科技有限公司提供；一份應用離心機以3 000 r/min離心10 min，取上層血清置于-80 ℃冰箱中保存待測，應用Roche公司的Elecsvs2010電化學發光全自動免疫分析儀和配套的試劑盒檢測血清N末端B型利鈉肽(NT-proBNP)，應用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)檢測CX3CL1，試劑盒購自南京凱基生物科技有限公司，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3 心臟相關事件及不良反應發生情況 記錄病人治療后1個月、3個月的心臟相關事件發生情況。觀察并記錄病人治療過程中不良反應發生情況。

1.4 療效評定標準 治療后心功能改善≥2級為顯效；治療后心功能改善1級為有效；治療后心功能改善不足1級為無效。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組總有效率為74.42%，聯合組總有效率為90.70%。兩組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后心功能相關指標比較 治療前，兩組LVESD、LVEDD、LVEF、SV、CI比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組LVESD、LVEDD較治療前均明顯降低，LVEF、SV、CI較治療前均明顯升高，且對照組與聯合組心功能相關指標比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能相關指標比較

2.3 兩組治療前后實驗室檢測指標比較 兩組治療前血清NT-proBNP、CX3CL1和MPAR、VASP比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NT-proBNP、CX3CL1較治療前降低，聯合組MPAR、VASP較治療前均明顯降低，且聯合組與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清NT-proBNP、CX3CL1和MPAR、VASP水平比較

2.4 兩組隨訪1個月、3個月心臟相關事件發生情況比較 隨訪1個月時，聯合組復合終點事件(包括心肌梗死、腦卒中、緊急靶病變再次血運重建、反復心絞痛發作等)發生率低于對照組(P<0.05)。詳見表4、表5。

表4 兩組隨訪1個月心臟相關事件發生情況比較 單位：例(%)

表5 兩組隨訪3個月心臟相關事件發生情況比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組治療期間藥物不良反應主要有胃腸道反應、肝腎功能損傷、低血壓、皮疹等，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

ACS和高血壓是心力衰竭發生的常見病因，調查研究顯示，有40%以上新發心力衰竭病人合并ACS[7]。ACS合并心力衰竭臨床表現嚴重且預后差，有超過50%的病人可能發生心源性休克。最新的一項多中心前瞻性研究顯示，ACS合并心力衰竭病人相比不伴有心力衰竭的ACS或不伴有ACS的心力衰竭病人的短期死亡率較高，心力衰竭是ACS病人短期死亡的獨立預測因子[8]。ACS病人合并心力衰竭的發生與病人心臟結構變化、神經體液因素和血流動力學等密切相關。心肌細胞丟失被認為是引發收縮功能障礙的一大重要原因，但即便沒有明顯的心肌細胞壞死，嚴重缺血導致的心肌一過性頓抑也會引起心臟射血功能障礙，導致心力衰竭。作為ACS病人常見的危險并發癥，ACS并發心力衰竭病人體內腎素-血管緊張素系統和交感神經系統被激活，兒茶酚胺含量明顯增加，導致心肌損害、心律失常、水鈉潴留等，進一步使心肌耗氧和心臟負荷加重，血管收縮降低，引起血流動力學障礙，并且會進一步激活神經內分泌系統活性，形成惡性循環，使病人的運動耐量和生活質量降低，病死率和致殘率明顯升高[9]。

β受體阻滯劑是抗心力衰竭治療的一類重要藥物，其可通過抑制交感神經過度被激活來阻斷心力衰竭發生和不斷加重的惡性循環，使心肌耗氧量減少，同時其能通過增加心肌細胞對鈣離子的處理能力來降低細胞內過高的鈣離子濃度，進而發揮其改善心肌舒張功能、收縮功能和保護心肌的作用。比索洛爾是高選擇性β1受體阻滯劑，能通過特異性阻滯β1受體阻滯劑來發揮抗心力衰竭作用[10]。近年來，有關心力衰竭的治療，盡管隨著循證醫學證據的發展和積累以及國內外抗心力衰竭診斷和治療指南的不斷更新有了很大的進展，但總體治療效果仍然差強人意。因此，越來越多的學者開始關注中醫藥治療心力衰竭的作用和價值。中醫認為，ACS合并心力衰竭的主要病機為本虛標實，虛主要為氣虛，還有陰虛、陽虛，實主要為血瘀、水停、痰飲，氣虛血瘀水停可導致血心脈痹阻不暢，不通則痛。在中醫理論中氣虛則運血無力，陽虛則脈道滯澀，血瘀則氣道不暢，氣血津液運行受阻，血凝成瘀，痰瘀不化使氣虛加重，形成惡性循環，還會進一步導致陽虛等其他癥候，使心力衰竭惡化。因此，治療應以益氣活血、化瘀通絡、宣痹止痛為主[11]。心通顆粒的主要成分包括丹參、黨參、當歸、葛根、麥冬、何首烏、昆布、皂角刺、牡蠣、海藻等，其中黨參補中益氣為君藥，丹參活血化瘀止痛，當歸活血補血，何首烏補肝腎、益精血，麥冬補陰利水、益氣養陰，牡蠣、皂角刺、葛根等為使藥，消痰軟堅、利水消腫，諸藥合用，以活血化瘀為主，平補陰陽為輔，達到標本同治的功效[12]。本研究結果顯示，聯合組治療總有效率高于對照組，且聯合組治療后心功能指標和血清NT-proBNP水平較對照組改善更為明顯，隨訪1個月時復合終點事件發生率也明顯低于對照組，但兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示心通顆粒聯合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭療效顯著，其能有效緩解病人心力衰竭癥狀，改善心肌功能，從而減少不良心臟事件的發生，而且不會增加藥物不良反應的發生風險，安全性較好。

血瘀是ACS合并心力衰竭病人整個病情發展過程中的常見征象。目前研究認為，血瘀是血液和循環系統形態及功能的綜合異常表現，主要可分為血液流變學異常、血管性異常和心源性異常3個方面，其中血液流變學異常主要包括血液濃度、黏度、聚集性和凝固性等的升高；血管性異常主要是血管硬化、毛細血管擴張、毛細血管脆性增加及血管內腔粗糙、狹窄、破裂等；心源性異常主要使心臟泵作用降低。這些原因會引起局部或全身循環障礙，尤其是微循環功能異常。臨床觀察發現，血小板黏附、聚集、活化功能的亢進與血瘀證的發生密切相關[13]。有學者對血瘀證病人進行觀察發現，無論何種病因引起的血瘀，或虛或實，病人MPAR明顯升高，尤以氣虛血瘀病人的MPAR升高最為明顯。氣虛特別是心氣虛可能是病人血小板聚集功能增強的主要原因[14]。VASP是一種細胞內的肌動調節蛋白，其屬于Ena/VASP家族成員，參與了細胞的黏附、遷移及血小板聚集活化等活動，通常被認為是反映血小板活化的指標。由于VASP具有評估血小板高反應性的價值，因此，其檢測不僅可用于心血管疾病病人后續抗血小板治療的指導和調整，還能評估藥物的抗血小板治療效果[15]。本研究結果顯示，聯合組治療后MPAR和VASP均較治療前降低，對照組則無明顯變化，聯合組治療后MPAR和VASP均低于對照組，提示心通顆粒聯合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭，對病人體內血小板聚集和活化具有明顯的抑制作用。CX3CL1是CX3C類趨化因子，由373個氨基酸組成。研究證實，存在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的血管中CX3CL1的表達量顯著增加，且其表達水平與斑塊嚴重程度密切相關，提示CX3CL1參與且影響動脈粥樣硬化的形成和發展[16]。此外，CX3CL1還作為一種炎癥介質廣泛參與體內免疫炎癥反應，而炎癥與心力衰竭的發生發展高度相關。本研究結果顯示，兩組治療后血清CX3CL1水平均降低，且聯合組低于對照組，提示心通顆粒聯合比索洛爾能降低ACS合并心力衰竭病人血清CX3CL1水平，這可能與治療效果的提高和病人預后的改善有關，推測其可能會通過免疫、炎癥反應調控動脈粥樣硬化的形成和心肌細胞凋亡，但具體CX3CL1在ACS病人心力衰竭發生發展中的作用機制還需進一步研究明確。

綜上所述，心通顆粒聯合比索洛爾治療ACS合并心力衰竭效果顯著，其可快速有效緩解病人心力衰竭癥狀，降低血清NT-proBNP水平，逆轉左心室重塑，改善心功能，減少病人血小板聚集、血栓形成，減少近期心臟復合終點事件發生，且不會增加藥物不良反應發生風險。