烏拉地爾與硝普鈉應用于急性腦梗死靜脈溶栓病人的有效性及安全性分析

李 麗，楊林沙，鄭 濤，袁關利，張重陽

急性腦梗死即急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)，在溶栓時間窗內給予其靜脈溶栓治療可使病人受益，且溶栓效果具有時間依賴性，溶栓越及時，神經功能恢復越好[1-3]。研究顯示，腦缺血每增加1 min，就會有近200萬個腦神經細胞瀕于壞死[4]，因此，對于急性缺血性腦卒中病人的救治應該分秒必爭。高血壓是急性腦梗死病人的常見并發癥。中國急性卒中試驗(Chinese acute stroke trial，CAST)報道急性腦梗死發生的最初2 d，75%的病人發生收縮壓升高，25%的病人收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；國際卒中試驗(international stroke trial，IST)報道急性腦梗死發生的最初2 d，80%的病人發生血壓升高，28%的病人收縮壓>180 mmHg。目前國內外專家對于急性腦梗死病人溶栓意見較為一致，血壓應控制在收縮壓小于180 mmHg、舒張壓小于100 mmHg[5-6]。臨床工作中，選用高效的降壓藥物可縮短病人入院到靜脈溶栓時間(door to needle time，DNT)，盡早給予溶栓藥物，可使病人獲益。硝普鈉與烏拉地爾均為臨床常見的降壓藥物，其在急性腦梗死病人的降壓治療有效性及安全性已被證實[7-11]。本研究對比硝普鈉與烏拉地爾應用于急性腦梗死靜脈溶栓病人中的有效性及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2019年1月—2021年1月在我院急診溶栓病房進行靜脈阿替普酶溶栓的急性腦梗死高血壓病人67例。參考相關指南[7]診斷為急性腦梗死。納入標準：發病時間小于4.5 h；年齡>18歲；有神經功能缺損癥狀；顱腦CT或顱腦磁共振成像顯示急性腦梗死；既往有高血壓病史且入院時收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg；采用阿替普酶靜脈溶栓治療。排除標準：初始降壓藥物不是烏拉地爾或硝普鈉；入院前已接受降壓治療；病情危重，7 d內死亡的病人；自動離院的病人；橋接治療的病人；資料不全的病人。根據初始選用的降壓藥分為烏拉地爾組和硝普鈉組，其中，烏拉地爾組29例，硝普鈉組38例。

1.2 治療方法 根據指南方案[7]，急性腦梗死需靜脈溶栓病人溶栓時收縮壓控制需180 mmHg，舒張壓小于100 mmHg。烏拉地爾組予以鹽酸烏拉地爾注射液(Takeda GmbH生產，進口藥品注冊證號：H20160055)治療，100 mg烏拉地爾用0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 mL，緩慢靜脈推注5～25 mg，降壓效果通常在5 min內顯示，若效果不滿意，可重復緩慢靜脈推注，達到目標血壓后，維持9 mg/h靜脈泵入剩余藥物，最大維持量為12 μg/(kg·min)。硝普鈉組予以注射用硝普鈉(華潤雙鶴藥業股份有限公司生產，國藥準字：H11021635)治療，初始劑量0.5 μg/kg，采用微量輸液泵避光持續泵入。兩種藥物給藥均依據病人血壓情況調整給藥劑量。血壓控制平穩前每5 min測量1次血壓。

1.3 觀察指標 收集病人一般資料：年齡、性別、體質指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、初始血壓、初始心率、初始美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、初始日常生活活動能力量表(ADL)評分及入院時血糖、D-二聚體、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血肌酐、纖維蛋白降解產物(FDP)、同型半胱氨酸(Hcy)等。收集兩組病人15 min、30 min、45 min及24 h之內每小時的收縮壓、舒張壓及心率情況。收集主要觀察指標：入院15 min收縮壓達標率、入院15 min舒張壓達標率、24 h收縮壓變異系數、24 h舒張壓變異系數、24 h心率變異系數、出院時病人NIHSS評分及ADL評分。入院15 min血壓達標率是指入院15 min收縮壓<180 mmHg且舒張壓<100 mmHg的病人例數占本組病人總例數的百分比；收縮壓變異系數=24 h內收縮壓標準差/均數×100%；舒張壓壓變異系數=24 h內舒張標準差/均數×100%；心率變異系數=24 h內心率標準差/均數×100%。不良反應發生情況：觀察兩組竇性心動過速及出血轉化發生情況。竇性心動過速定義為在使用烏拉地爾及硝普鈉前無竇性心動過速情況，而在應用烏拉地爾及硝普鈉之后24 h內出現的竇性心動過速。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組血壓及心率情況比較 烏拉地爾組入院15 min收縮壓達標率為96.55%(28/29)，硝普鈉組入院15 min收縮壓達標率為76.32%(29/38)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.30，P=0.02)；烏拉地爾組入院15 min舒張壓達標率為96.55%(28/29)，硝普鈉組入院15 min舒張壓達標率為78.95%(30/38)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.38，P=0.03)。烏拉地爾組入院24 h收縮壓變異系數、入院24 h舒張壓變異系數、入院24 h心率變異系數比較差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組入院24 h收縮壓、舒張壓、心率變異系數比較

2.3 兩組入院時和出院時NIHSS評分、ADL評分比較 兩組入院時NIHSS評分、ADL評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。出院時，烏拉地爾組NIHSS評分低于硝普鈉組，ADL評分高于硝普鈉組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組入院時和出院時NIHSS評分、ADL評分比較 單位：分

2.4 兩組不良反應發生情況比較 烏拉地爾組竇性心動過速發生率低于硝普鈉組(P<0.05)，兩組出血轉化率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

本研究結果顯示，烏拉地爾組入院15 min收縮壓及舒張壓達標率均高于硝普鈉組。急性腦梗死的靜脈溶栓治療效果具有時間依賴性[1-3]。因此，從降壓效率的角度講，臨床優選烏拉地爾降壓。但也有研究表明，推薦劑量的烏拉地爾與硝普鈉在降壓效果并無明顯差異[12-13]，但其研究對象均為冠心病合并高血壓病人，與本研究的研究對象不同，研究對象不同或者是本研究樣本量不足等因素可能引起的差異。

本研究結果顯示，硝普鈉組24 h心率變異系數及竇性心動過速發生率均低于烏拉地爾組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。說明烏拉地爾對心率的影響較硝普鈉更平穩。烏拉地爾是一種苯哌嗪所取代的尿嘧啶衍生物，多用于不同類型的高血壓控制治療中，具有中樞和外周血管雙重降壓作用，中樞降壓作用的發揮依賴于激活中樞5-羥色胺1A受體，降低心腦血管調節中樞的交感神經張力及抑制壓力感受器反射的作用，防止因交感神經反射引起的血壓升高及心率加快[14]。烏拉地爾的這種降壓機制等可能使病人的心率更平穩。

本研究結果顯示，烏拉地爾組24 h收縮壓、舒張壓變異系數低于硝普鈉組，提示烏拉地爾較硝普鈉更能平穩降壓。血壓的變化可能與神經功能預后不良有關，并有增加腦梗死出血轉化的風險[15]。本研究結果顯示，硝普鈉組出血轉化率與烏拉地爾組比較差異無統計學意義。硝普鈉屬于非選擇性血管擴張藥，屬硝基擴張血管藥，在血管平滑肌內代謝產生一氧化氮，一氧化氮可激活鳥苷酸環化酶，促進環磷酸鳥苷(cGMP)的形成，從而直接擴張動脈、靜脈，進而起到降低血壓的作用[16]。一氧化氮可減少缺血-再灌注損傷對細胞的有害影響[17]。急性腦梗死病人發生缺血-再灌注損傷后，在缺氧、剪切力、活性氧等因素共同作用下，刺激炎性細胞的激活與趨化，并釋放炎性因子，共同導致血管壁和血腦屏障的破壞，而血腦屏障的破壞被認為是腦梗死出血轉化發生的潛在機制[18]。理論上硝普鈉能夠降低急性缺血性腦卒中病人的出血轉化，但其應用是否會降低急性腦梗死病人出血轉化并發癥發生率國內外未見相關文獻報道。本研究中烏拉地爾組出血轉化率更低，可能與烏拉地爾能夠很好的平穩降壓有關。

本研究結果顯示，出院時烏拉地爾組NIHSS評分及ADL評分均優于硝普鈉組，差異均有統計學意義(P<0.05)。說明用烏拉地爾較硝普鈉更能促進神經功能的恢復，提高病人生活質量。劉湘敏等[19]研究表明，溶栓前因需使用降壓藥物降壓的耗時是急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓時間延遲的影響因素。Fonarow等[20]研究顯示，急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓的DNT時間縮短15 min，可使病人的病死率降低5%；Kuller[21]研究顯示，急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓每延遲給藥10 min，則增加1%病人的致殘率；急性缺血性腦卒中病人病變血管開通每延誤半小時，3個月良好預后可能性將下降12%[22]。因此，對于急性腦梗死需靜脈溶栓的病人選用烏拉地爾降壓，能提高病人的治療效果，盡早靜脈給予阿替普酶靜脈溶栓治療，盡早開通阻塞的血管。有研究表明，烏拉地爾應用于急性腦梗死病人的治療中，能對各類刺激所誘發的血小板聚集進行抑制，尤其是在針對腎上腺素所引發的血小板聚集時，其抑制效果更加顯著。烏拉地爾在腦卒中的一級和二級預防中可能發揮潛在的有益作用[7]。因此，采用靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人降壓時臨床首選用烏拉地爾。