自擬化痰泄?jié)峄钛綄毙阅X梗死伴高尿酸血癥病人炎性因子的影響

黃年平，滕 欣，黃信全

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)又稱缺血性腦卒中，因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，而出現(xiàn)一系列神經功能缺損的癥狀體征，嚴重者可危及生命，屬中醫(yī)學“中風病”范疇。近年來腦血管病的發(fā)病率逐年上升，隨著我國人口老齡化，社會負擔越來越重，且隨著生活工作方式的改變，腦梗死發(fā)病呈現(xiàn)青年化的趨勢。ACI伴高尿酸血癥病人較多，高尿酸血癥能夠促進動脈粥樣硬化的形成，引發(fā)血栓以及促進機體炎癥反應、氧化反應，是引發(fā)腦梗死的高危因素，降尿酸治療能夠改善ACI病人預后[1]。中醫(yī)治療腦梗死歷史悠久，但對于治療ACI伴高尿酸血癥的研究較少。本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用自擬化痰泄?jié)峄钛街委烝CI伴高尿酸血癥，觀察其臨床療效及對病人血尿酸、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 ACI的診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中的診斷標準；高尿酸血癥的診斷參照2013 年中華醫(yī)學會內分泌學分會制定的《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[3]中的診斷標準；中醫(yī)辨證分型參照2017年《中國腦梗死中西醫(yī)結合診治指南》[4]中風痰阻絡證的分型標準。

1.2 納入標準 ①符合上述ACI診斷標準，并經頭顱磁共振成像(包括彌散加權成像序列高信號)確診為ACI，排除腦出血；②符合上述高尿酸血癥診斷標準，血尿酸>420.0 μmol/L；③符合上述風痰阻絡證的分型標準；④發(fā)病年齡在18～80歲；⑤發(fā)病時間在72 h內，未行靜脈溶栓及血管內治療者；⑥病人簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①痛風急性發(fā)作期病人；②嚴重心血管疾病、肝腎功能不全和凝血功能異常者；③嚴重感染者；④有精神癥狀或昏迷不配合者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥對治療藥物過敏者。

1.4 臨床資料 選取我院腦病科2018年1月—2020年6月收治的符合上述標準的風痰阻絡型ACI伴高尿酸血癥病人84例，按隨機數(shù)字表法分成兩組，各42例。治療組，男26例，女16例；年齡40～79(59.2±9.4)歲；腦梗死部位：基底節(jié)區(qū)18例，外側腦葉12例，腦干及小腦12例；發(fā)病時間4～62(10.8±3.6)h；合并高血壓病38例，高血脂35例，糖尿病12例。對照組，男24例，女18例；年齡41～77(58.4±8.8)歲；腦梗死部位：基底節(jié)區(qū)19例，外側腦葉13例，腦干及小腦10例；發(fā)病時間5～65(11.2±3.8)h；合并高血壓病35例，高血脂36例，糖尿病11例。兩組性別、年齡、腦梗死部位、發(fā)病時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.5 治療方法 對照組采用西醫(yī)標準化治療，包括抗血小板、降脂、腦水腫者脫水降顱壓、高血壓者擇期降壓、對癥狀及并發(fā)癥的干預治療。治療組在西醫(yī)標準化治療基礎上加用自擬化痰泄?jié)峄钛街委煟M方：法半夏12 g，膽南星12 g，丹參15 g，土茯苓20 g，白術15 g，天麻15 g，地龍10 g，紅花10 g，桃仁10 g，陳皮10 g，姜黃10 g，虎杖10 g，萆薢15 g，炙甘草6 g。每日1劑，水煎2次各取150 mL，混合后分2次口服。兩組均治療3周。

1.6 觀察指標 治療前后分別采集病人空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組血尿酸、IL-1β、IL-6及TNF-α水平；治療前后由同一高年資專業(yè)醫(yī)師對病人行中風病中醫(yī)證候積分、Barthel指數(shù)、NIHSS評分評價。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血尿酸水平比較 治療前，兩組血尿酸水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組血尿酸水平較治療前降低(P<0.05)，且治療組血尿酸水平低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血尿酸水平比較 單位：μmol/L

2.2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 兩組治療前血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后炎性因子水平比較 單位：ng/L

2.3 兩組中醫(yī)證候積分、Barthel指數(shù)、NIHSS評分比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分、Barthel指數(shù)、NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候積分、Barthel指數(shù)、NIHSS評分較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組治療后中醫(yī)證候積分、NIHSS評分及Barthel指數(shù)明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分、Barthel指數(shù)、NIHSS評分比較 單位：分

3 討 論

ACI具有發(fā)病急及發(fā)病率、致殘率、死亡率較高等特點，其病理基礎是動脈粥樣硬化，而炎癥反應正是動脈粥樣硬化發(fā)生和進展的重要因素[5]，ACI出現(xiàn)繼發(fā)損害導致病情加重與炎癥反應密切相關[6]。ACI發(fā)生時病人體內會分泌大量TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，加重炎癥反應，誘發(fā)神經細胞凋亡，使腦組織損傷明顯加重[7]。TNF-α是主要由活化的巨噬細胞和單核細胞產生的一種單核因子，屬前炎細胞因子，能夠促進中性粒細胞吞噬；當腦組織損害缺血缺氧時，血清TNF-α水平增高，還可誘導單核細胞及中性粒細胞產生IL-8，引發(fā)炎癥反應，相互作用損害腦組織細胞[8]。TNF-α作為炎癥反應的起始因子，具有神經毒性和多效促炎性作用，可使內皮細胞功能失調、滲透性增加[9]。IL-1β是腦缺血早期炎癥反應的重要因子，由星形膠質細胞等產生，在腦缺血狀態(tài)下大量分泌，參與炎癥級聯(lián)擴大反應，且IL-1β的激活還可促進TNF-α分泌，二者相互作用還會促進其他炎性因子表達，進一步損傷腦組織[10]。IL-6是一種炎癥遞質，可誘導C反應蛋白、TNF-α等多種因子表達，導致炎癥反應加重，加重腦缺再灌注損傷，也是反映ACI病人病情進展程度的重要標志，是獨立損害因子[11]。血尿酸增高時，尿酸鹽可沉積于動脈血管內壁直接損傷血管內皮細胞，也可增加氧自由基，促進低密度脂蛋白氧化，介導炎癥反應，使血管內膜和平滑肌增生，導致或促進動脈粥樣硬化斑塊形成，還可以通過旁路途徑激活補體，促進血小板聚集及血栓形成，進而誘發(fā)ACI[12]。高尿酸血癥與ACI的發(fā)生、發(fā)展、梗死面積關系密切，是腦梗死的獨立危險因素[13]。高尿酸血癥程度越重，神經功能惡化的可能性越高，可直接影響ACI的病情及預后[14]。IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子可作為反映ACI嚴重程度的觀察指標，因此，抑制炎癥反應、降低尿酸水平可減輕ACI病人腦損傷。

ACI屬中醫(yī)學“中風”“偏枯”“卒中”等范疇，其病因病機主要包括外風、內風、痰濁、血瘀、氣虛、陰虛、邪熱等，急性期風、痰、瘀三要素多見，內生之風夾痰濁上擾清竅，留滯腦脈，影響神氣的出入通達，腦脈痹阻而發(fā)病，急性期以風痰阻絡證型常見。中醫(yī)學無高尿酸血癥之說，但多屬本虛標實之證，以脾虛為本，痰濁為標。自擬化痰泄?jié)峄钛绞窃诨低ńj湯的基礎上加減化裁而來。方中法半夏燥濕化痰，天麻祛風通絡、平肝息風，兩者聯(lián)用為治風痰上擾清竅之要藥；膽南星清熱化痰、息風定驚；陳皮理氣健脾、燥濕化痰；白術益氣健脾、燥濕利水，既可消已生之痰，又能杜生痰之源；丹參、紅花、桃仁活血化瘀；地龍息風通絡、利尿；姜黃行氣活血；虎杖活血祛瘀、清熱祛痰，兼瀉下通便，防腑實形成；萆薢利濕泄?jié)幔淋蜍呓舛境凉瘢_濕濁排泄通道，使?jié)裥坝尚”愣觥ＶT藥合用，標本兼治，共奏祛風化痰、活血通絡、健脾泄?jié)嶂Α，F(xiàn)代藥理研究顯示，天麻素具有抗氧化、抗炎作用，可以減輕實驗小鼠腦卒中后缺血再灌注腦組織損傷[15]。半夏能夠發(fā)揮祛痰、抗炎等作用，明顯降低血脂水平，而血脂增高是腦血管病的重要危險因素[16]。半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)在細胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，白術提取物中的白術多糖能夠減少大鼠Caspase-3活性和蛋白表達，抑制神經細胞凋亡減輕神經損傷[17]。白術中的白術內酯、甘草中的甘草酸類化合物等活性物質具有抗炎、抗氧化作用，能夠有效降低IL-6及TNF-α水平[18]。地龍可以發(fā)揮抗驚厥、改善血液循環(huán)、促纖溶、抗血栓、降血壓、提高免疫等多重作用[19]。萆薢降低尿酸的機制為下調尿酸轉運相關基因URAT1mRNA 表達，導致腎臟對尿酸的重吸收減少，上調OAT1 mRNA 表達，從而增加轉運蛋白促進尿酸的排泄，還可降低IL-1、IL-6 水平發(fā)揮抗炎作用[20]。虎杖能夠降低黃嘌呤氧化酶的活性，使尿酸合成減少，其成分虎杖苷能夠下調URAT1基因的表達，抑制尿酸重吸收，也能夠降低IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子水平[21]。土茯苓可能是通過抑制血清黃嘌呤氧化酶的活性而發(fā)揮降尿酸的作用[22]。姜黃醇提取物可通過降低黃嘌呤氧化酶活性，發(fā)揮降低血清尿酸和促進尿液尿酸排泄的雙重降尿酸作用[23]。

本研究結果顯示，治療后，兩組中醫(yī)證候積分、Barthel指數(shù)、NIHSS評分較治療前改善，治療組在改善中醫(yī)證候積分、NIHSS 評分及Barthel指數(shù)方面明顯優(yōu)于對照組，表明自擬化痰泄?jié)峄钛獪軌蛎黠@改善ACI伴高尿酸血癥病人的中醫(yī)證候，促進病人神經功能恢復，提高生活自理能力，減少致殘情況的發(fā)生。治療前，兩組血清IL-1β、IL-6及TNF-α水平較高，與腦梗死后炎性因子表達上升加重神經元損傷有關，治療后，治療組血尿酸及IL-1β、IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)，表明自擬化痰泄?jié)峄钛獪軌蚪档虯CI伴高尿酸血癥病人血尿酸及IL-1β、IL-6、TNF-α水平，有效抑制炎癥反應，減輕腦組織損傷。

綜上所述，自擬化痰泄?jié)峄钛侥軌蛴行Ы档虯CI伴高尿酸血癥病人血尿酸，減輕炎癥反應，改善中醫(yī)證候，促進病人神經功能的恢復，提高生活自理能力。