乳腺癌不同時期治療方式的研究進展*

秦 娟 宋 冬

南京醫科大學康達學院，江蘇省連云港市 222061

乳腺癌主要是由于乳腺上皮組織出現惡性改變，在女性群體中發病率十分高，極大地損害了患者身體健康，且近年來逐漸年輕化，城市女性發病率高于農村女性[1]，因此應當引起女性群體重視。針對不同時期不同類型的乳腺癌患者，更加個性化的治療手段得到了進一步的認可和推廣，也取得了更好的療效，現對乳腺癌不同時期的治療方式的研究進展綜述如下。

1 外科手術治療

手術治療是目前最普遍的治療方法，手術治療主要分為保乳手術和前哨淋巴結活檢兩種手段。

1.1 保乳手術 對早期乳腺癌患者的手術治療已從早期的改良根治術逐漸過渡到現在的保乳手術，保乳手術在治療效果與術后乳房重建方面具有一定的優勢。據研究表明，基質金屬酶MMP-9和糖蛋白CEA均與細胞癌變和轉移有一定聯系，乳腺癌預后與血清CEA呈負相關[2]，進行改良根治術患者和進行保乳手術的患者血清MMP-9、CEA較手術前降低，且進行保乳手術的患者血清MMP-9、CEA低于進行改良根治術的患者，因此保乳手術較改良根治術降低了乳腺癌轉移危險[3]。

保乳手術適合早期乳腺癌患者，其安全性高，手術切口較小，在切除病灶的同時最大限度地保留乳房的外觀與形態，保持乳房的美觀[4-6]。此外，保乳手術減少了術后并發癥的發生[6]，其具有更高的臨床價值，值得推廣應用，在臨床上醫師還應根據患者的實際情況(如腫瘤的大小形態、乳房大小等)來選擇手術方式[7]。相對于傳統的改良根治術，保乳手術的局部復發率較高，為5.0%～10.0%，保乳手術聯合化療和全身性治療后局部復發率降低，為4.2%[8]，因此在臨床上更加推薦保乳手術與其他治療手段聯合治療。

1.2 前哨淋巴結活檢 前哨淋巴活檢是一種能夠安全有效評估乳腺癌患者是否出現淋巴結轉移的微創手術[9]。前哨淋巴結活檢示蹤技術很大程度上決定了前哨淋巴結的檢出率，多層面注射淋巴結示蹤劑可以提高檢出率，降低假陰性率[10]，調查表明目前我國醫院使用最廣泛的前哨淋巴結示蹤方法為染料(主要為亞甲染，62.73%)，其次是納米碳(16.36%)和核素聯合藍染料(14.55%)，由于熒光示蹤劑(5.45%)的穿透力有限、外滲污染術野和核素(0.91%)配套設施要求高等原因，熒光失蹤劑和核素聯合染料使用較少[11-12]。

前哨淋巴結活檢多應用于淋巴結陰性患者的治療。淋巴結呈陰性的患者可免除腋窩淋巴結清掃進行SLNB，降低了術后并發癥的發生概率，對于腋窩前哨淋巴結出現微轉移者或1～2枚腋窩前哨淋巴結宏轉移且繼續進行全乳放療及全身系統性治療的患者也可以免除腋窩淋巴結清掃，而對于有1～2枚前哨淋巴結宏轉移但后續不進行全乳放療和系統治療以及有3枚以上的SLN宏轉移的患者，腋窩淋巴結清掃仍是首要選項[8，13]。

2 新輔助化療

新輔助化療是指在手術治療或手術治療加放射治療之前對未發現轉移的早期乳腺癌患者進行全身性、系統性的藥物治療，以達到提高保乳率，使腫瘤降期，清除微小轉移灶，減少復發可能性，獲得腫瘤敏感性信息，指導后續治療等目的[14-15]。

新輔助化療是炎癥乳腺癌和局部晚期乳腺癌的標準治療[16]。常見新輔助化療主要是含紫杉類和(或)蒽環類的二聯或三聯治療手段，TE和TEC方案是常用治療方法。據研究，在治療Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者時，TEC方案可以改善患者3年生存率，TE方案較TEC方案血液學毒性低，安全性更高[17]。在不良反應方面，比起TEC方案，TE方案的中性粒細胞減少發生率更低，月經恢復率更高，因此TE方案更適于年輕女性和有生育需求的女性[18]。目前關于TEC方案與TE方案的比較缺乏更多的病例支撐，需要臨床醫師針對患者的情況再進行調整。對于HER2陰性乳腺癌患者，推薦使用蒽環聯合紫杉類方案，對于HER2陽性乳腺癌患者推薦使用曲妥珠單抗聯合化療[14]。對于三陰性乳腺癌患者，TAC方案能抑制腫瘤細胞繁殖，減輕藥物對人體的傷害，有臨床應用前景[19]。此外，患者的依從性也是影響治療的重要因素，腫瘤醫師應加強與患者的溝通，提高治療的依從性[20]。

3 靶向治療

相較于化療，靶向藥物有著特異性強、高效且毒副作用低的優點[21]。據靶向藥物的相關研究，靶向藥物作用機制可分為：(1)以人類表皮生長因子受體Ⅱ為靶點如曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗—藥物共軛物；(2)以上皮生長因子受體為靶點如西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼；(3)以酪氨酸激酶抑制劑為靶點如舒尼替尼、索拉非尼；(4)以血管內皮生長因子為靶點如貝伐單抗；(5)以三陰性乳腺癌為靶向如奧拉帕尼、維利帕尼。而對于乳腺癌晚期患者，可將化療藥物、激素療法或疫苗與靶向藥物聯合使用，激素療法與靶向藥物聯合使用對于激素受體陽性合并人類表皮生長因子受體Ⅱ表達過度患者十分受用，疫苗與靶向藥物聯合使用如曲妥珠單抗與2C4，可增強抗腫瘤活性又不會發生交叉耐藥的情況[22]。靶向治療對人類表皮生長因子受體Ⅱ陽性等患者有著良好的療效，值得推廣。

4 內分泌治療

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，與雌激素有關。近年來內分泌治療藥物的發展改善了乳腺癌患者的預后，內分泌治療已成為激素受體陽性乳腺癌的主要治療方案[23]。若轉移病灶僅出現在骨組織或軟骨組織部位，初次檢測為非陽性受體，癌細胞發展緩慢，癌癥復發時間間隔超過2年，可以采取內分泌治療[24]。對于絕經前乳腺癌患者可在化療時使用戈舍瑞林，防止對卵巢形成傷害，維護乳腺癌患者的生育能力。對于絕經后乳腺癌患者可使用第3代芳香化酶抑制劑[25]。若出現內分泌治療耐藥的情況，可能屬于缺乏ERα表達的原發性內分泌治療耐藥，或者是將他莫昔芬轉化為Endoxifen的酶活性受損的繼發性耐藥。對于內分泌治療耐藥乳腺癌患者，可使用CDK4/6抑制劑、PI3K/AKT信號通路抑制劑、生長因子受體通路抑制劑、雄激素受體抑制劑[23]。

5 放療

放療在乳腺癌治療中有著十分重要的地位，可以降低復發率和死亡率，在保乳手術后進行化療成為治療早期乳腺癌的普遍方法。放療技術從傳統的二維切線放射治療到三維適形放療再到三維適形調強放療，逐漸發展成熟，能夠做到既控制輻射劑量又盡最大可能保護器官，但仍有其缺點，醫師應根據患者的具體情況進行選擇[25]。現將乳腺癌不同時期治療方式的總結概述如下，詳見表1。

表1 乳腺癌不同時期治療方式的總結概述

6 結語

乳腺癌的發病率近年來呈上升趨勢[1]，不良的煙酒習慣可能加重了乳腺癌發病率。技術的發展讓乳腺癌患者存活率得到了一定提升，但多樣的治療方式仍需普及，據調查顯示，全國范圍內保乳率不到20%的醫院占比達53.6%,在中國欠發達地區、人均國內生產總值(GDP)較低的地區保乳率更低[26]，因此在全國加強對乳腺癌的防治宣傳具有十分重要的意義。目前國內在保乳手術術后的局部復發率方面的研究較少，建立更多的樣本庫，為乳腺癌的治療提供更多的病例支撐有重要的意義。

前哨淋巴結活檢的示蹤劑仍存在一定的假陰性率，以及受到新輔助化療影響等問題，對后續的治療有一定的影響，對于新輔助化療與前哨淋巴活檢的順序尚未完全定論，對于腋窩前哨淋巴結陰性的患者，先行新輔助化療后前哨淋巴結活檢的方案在2019版歐洲腫瘤內科學會( European Society for Medical Oncology，ESMO) 臨床實踐指南中被推薦[13]。通過對前哨淋巴結活檢的進一步研究，前哨淋巴結活檢一定會使更多的患者獲益。

對于新輔助化療，有研究表明新輔助化療后的患者的術后復發率較高，意味著治療的失敗[15]，表明新輔助治療雖然可以縮小腫瘤，降低腫瘤分期，但一定程度上還可能增加腫瘤的復發率，但這還需要更多的病例樣本去證實。此外，新輔助化療中使用的蒽環類藥物對心臟有一定的毒性，如何減輕毒副作用也是亟須解決的問題。

靶向治療提高了乳腺癌患者的生存率，可以從根本上起到抑制腫瘤細胞生長的作用，且減小了對正常細胞的損傷，同時，靶向藥物的易產生耐藥性、單藥療效不明顯等問題，制約了其在臨床上進一步的應用。近年來隨著醫保制度的發展，曲妥珠單抗、拉帕替尼等乳腺癌靶向藥物納入醫保范疇，價格也有了大幅度的降低，但靶向藥物價格仍然超過普通家庭的承受范圍。內分泌治療提高了激素受體陽性乳腺癌患者的生存獲益，但內分泌治療過程中患者普遍會出現耐藥性的問題，近年來靶向藥物的發展與應用進一步改善了患者的治療情況，對患者更加個性化的內分泌治療正在進一步探索中。

放療技術逐漸成熟，傳統的常規放射治療技術誤差大，對人體器官傷害大，多數地區已廢棄不用，目前大部分醫院使用的三維適形調強放療能在控制輻射劑量的同時盡可能減少對人體的損害，提高治療的準確性和高效性。同時，在保乳手術后應用同步加量調強放療有助于療效的鞏固，提高患者的生存率[27]，值得推廣應用。

在治療乳腺癌患者的同時，醫師也應重視患者的心理狀況尤其是晚期乳腺癌患者，加強與患者和患者家屬的溝通，緩解患者焦慮情緒，從而提高患者的依從性，增加治療的可能性。