小兒哮喘行肺力咳合劑聯合氨溴索治療對肺功能、致炎因子、ADAM33、S1P 的影響

王海浪 黃繪群 徐嬌

（井岡山大學附屬醫院 江西吉安 343000）

小兒哮喘是兒科常見病及多發病之一，指由多種細胞（如肥大細胞、酸性粒細胞、中性粒細胞、T 細胞等）及細胞組分共同參與的一種氣道慢性炎癥性疾病，患兒多表現為喘息、氣促、咳嗽及呼吸困難等癥狀，多于夜間發病[1～2]。現階段臨床多采用糖皮質激素、β2受體激動劑等治療，可快速緩解癥狀，減輕哮喘發作，但長期或大劑量用藥易引起一系列不良反應，進而對治療效果產生影響。近年氨溴索與肺力咳合劑被廣泛用于小兒哮喘治療，其中氨溴索屬于黏液溶解劑的一種，可對黏液腺分泌產生抑制，以減少痰液分泌；而肺力咳合劑由多種中藥材組成，具有鎮咳祛痰、清熱解毒功效[3～5]。既往研究發現，解整合素- 金屬蛋白酶33（ADAM33）是小兒哮喘的一個易感基因，與氣道高反應性密切相關；1-磷酸鞘氨醇（S1P）與呼吸道重塑、炎癥損傷及氣道高反應性密切相關，對以上指標進行監測有利于評估病情及療效[6～7]。本研究探討小兒哮喘應用氨溴索與肺力咳合劑聯合治療對患兒肺功能、致炎因子、ADAM33、S1P 水平的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫院于2019 年12 月至2021年10 月收治的72 例小兒哮喘患者為研究對象。納入標準：（1）符合中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[8]中小兒哮喘診斷標準；（2）影像學檢查及病歷等資料完整；（3）患兒監護人對本研究內容知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）近期使用糖皮質激素治療者；（2）中途退出者；（3）合并結核感染者；（4）合并精神系統疾病、血液系統疾病者；（5）合并呼吸衰竭者。將患者按隨機數字表法分為對照組（36 例）與治療組（36 例）。對照組男、女分別為20 例、16 例；年齡2～10 歲，平均（6.15±1.28 歲）。治療組男、女分別為21 例、15例；年齡3～10 歲，平均（6.36±1.31 歲）。兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（編號：JGSDXF2019-011）。

1.2 治療方法 兩組均給予抗感染、平喘、吸氧及鎮靜等常規治療。在此基礎上，對照組給予鹽酸氨溴索注射液（國藥準字H20183057）治療，10 mg/kg，加入50 ml 濃度為10%的葡萄糖注射液，靜脈滴注給藥，每日2 次，持續治療7 d。治療組給予氨溴索聯合肺力咳合劑（國藥準字Z20025136）治療，氨溴索用法、用量與對照組一致。肺力咳合劑15 ml/次口服，每日3 次，連續治療7 d。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]評估臨床療效，咳嗽、氣促等癥狀消失，無哮鳴音，肺功能恢復正常為顯效；咳嗽、氣促等癥狀明顯改善，哮鳴音減少，肺功能改善為有效；未達到以上標準為無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）肺功能：采用MSA99型肺功能測量儀，由護理人員于治療前1 d、治療后14 d 測定用力肺活量（FVC）、最大呼氣峰流量（PEF）、第1 秒用力呼氣量（FEV1）水平，并計算FEV1/FVC。（3）致炎因子水平：于治療前、治療后14 d 采集患兒5 ml 靜脈血，離心處理（轉速3 500 r/min，時間10 min）后取上清液保存于溫度為-80℃環境中待檢。采用全自動生化儀，以酶聯免疫吸附法測定血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-8（IL-8）及白細胞介素-17（IL-17）水平。（4）血清學指標：選用Thermo MK3 型酶標儀，采用酶聯免疫吸附法測定血清ADAM33、S1P 水平。（5）不良反應發生情況，包括口干、腹瀉、頭暈及嗜睡等。

1.4 統計學分析 采用SPSS19.0 軟件分析數據。計量資料（符合正態分布）、計數資料分別用（±s）、%表示，分別行t、χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 治療組治療總有效率（94.44%）高于對照組（69.44%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組肺功能指標對比 治療前1 d 兩組FVC、FEV1、PEF 及FEV1/FVC 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d 治療組FVC、FEV1、PEF及FEV1/FVC 水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肺功能指標對比（±s）

表2 兩組肺功能指標對比（±s）

FEV1/FVC（%）治療前1 d時間 組別 n FVC（L）FEV1（L）PEF（L/s）對照組治療組36 36 t P治療后14 d對照組治療組36 36 t P 2.13±0.24 2.11±0.25 0.346 0.730 2.71±0.25 3.19±0.42 5.892 0.000 1.54±0.16 1.51±0.21 0.682 0.498 2.39±0.28 2.98±0.64 5.067 0.000 1.88±0.54 1.85±0.61 0.221 0.826 2.33±0.45 2.71±0.46 3.543 0.001 51.46±4.05 51.27±4.06 0.199 0.843 74.26±5.65 85.65±6.42 7.991 0.000

2.3 兩組致炎因子水平對比 治療前1 d 兩組IL-4、IL-6、IL-8、IL-17 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d 治療組IL-4、IL-6、IL-8、IL-17 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組致炎因子水平對比（±s）

表3 兩組致炎因子水平對比（±s）

時間 組別 n IL-4（ng/L） IL-6（ng/L） IL-8（μg/L） IL-17（ng/L）治療前1 d 對照組治療組36 36 t P治療后14 d 對照組治療組36 36 t P 33.41±4.62 33.15±4.78 0.235 0.815 19.29±4.54 10.33±2.45 10.421 0.000 171.58±19.54 171.23±19.12 0.077 0.939 146.26±28.46 128.33±26.65 2.759 0.007 51.56±13.54 51.88±13.11 0.102 0.919 37.16±10.56 23.65±5.14 6.902 0.000 9.65±1.65 9.54±1.75 0.274 0.785 7.87±1.58 5.12±1.06 8.672 0.000

2.4 兩組血清學指標對比 治療前1 d 兩組ADAM33、S1P 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d 治療組ADAM33、S1P 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清學指標對比（±s）

表4 兩組血清學指標對比（±s）

時間 組別 n ADAM33（pg/ml） S1P（nmol/L）治療前1 d 對照組治療組36 36 t P治療后14 d 對照組治療組36 36 t P 46.87±7.26 46.29±7.54 0.332 0.741 30.69±7.78 23.21±6.45 4.441 0.000 1 904.26±205.54 1 905.31±205.48 0.022 0.983 1 539.25±115.26 1 246.36±184.28 8.085 0.000

2.5 兩組不良反應發生情況對比 治療組不良反應發生率（8.33%）低于對照組（30.56%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應情況對比[例（%）]

3 討論

小兒哮喘是氣道慢性炎癥性疾病之一，近年來該病發病率呈上升趨勢，具有反復發作、病情遷延不愈等特點。由于哮喘患兒氣道重塑明顯，而在氣道纖維化過程中氣道重塑起到促進作用，且對上皮細胞增殖產生促進作用，多采用氨溴索與肺力咳合劑聯合治療，以快速緩解癥狀。氨溴索是一種黏液溶解劑，可對漿液分泌產生促進作用，達到降低痰液黏度的目的，促使痰液易于咳出。肺力咳合劑是一種中成藥，主要成分包括白花蛇舌草、百部、黃芪、前胡、紅花、龍膽及紅花等，具有清熱解毒、祛痰止咳功效，可促進氣道平滑肌舒張，以達到解除氣道痙攣的目的，二者聯合用藥療效已得到臨床廣泛肯定。本研究發現，治療組治療總有效率（94.44%）高于對照組（69.44%）；治療后14 d 治療組FVC、FEV1、PEF 及FEV1/FVC 水平均高于對照組；治療組不良反應發生率（8.33%）低于對照組（30.56%），證實肺力咳合劑聯合氨溴索治療小兒哮喘，有利于提高療效，減少不良反應，并促進肺功能改善。分析原因，氨溴索可對哮喘患兒氣道杯狀細胞增生（GCH）產生抑制作用，以達到防治哮喘的目的。分析其作用機制可能與氨溴索可對炎癥介質釋放產生抑制，促進Ⅱ型肺泡上皮細胞合成等有關。其次，氨溴索可對杯狀細胞中酸性糖蛋白合成產生抑制，并促進肺表面活性物質（PS）分泌，而PS 可于局部形成阻止吸入顆粒物質滲透的屏障，具有抑制過敏性炎癥的作用[10]。肺力咳合劑成分中包括白花蛇舌草、百部、黃芪、梧桐根、紅花、龍膽及紅管藥等，其中梧桐根具有羽扇酮、木藍堿等成分，可對氣道痙攣產生抑制作用，促進平滑肌舒張，以減輕黏膜水腫程度，幫助患兒增強呼吸；紅花龍膽含有龍膽寧堿、紅花龍膽苷等成分，可快速緩解氣道痙攣性收縮，且具有平喘效果，可對炎癥反應產生抑制作用，以促進肺功能改善；紅管藥含有木栓酮、乙酸毛葉酯等成分，不僅可對痰液分泌產生抑制，還可促進支氣管纖毛加速運動，幫助患兒排出痰液[11～13]。

既往研究發現，氣道細胞因子、致炎因子等均在小兒哮喘發病過程中起到重要作用。IL-4 是一種促炎癥反應因子，由Th2 淋巴細胞合成及分泌，可對Th0 分化為Th2 產生促進作用，同時對Th1 產生抑制作用，以誘導哮喘發病[14]。IL-6 由巨噬細胞、單核細胞等分泌，IL-8 則由嗜酸性粒細胞、肥大細胞等分泌，兩者均可對炎癥反應產生介導作用，增加黏液分泌，進而誘發氣道高反應性。IL-17 由T 淋巴細胞分泌，可對炎癥細胞產生活化效應，促進炎癥細胞大量聚集于氣道，進而誘發哮喘[15]。有研究發現，與正常兒童比較，小兒哮喘患兒外周血IL-4、IL-6、IL-8 及IL-17 水平均明顯升高，且病情嚴重者以上因子水平更高。ADAM33 是一種哮喘易感基因，不僅具有金屬蛋白酶活性，還具有解整合素活性，可通過降解細胞外基質參與哮喘發病過程中氣道重塑及炎癥反應等病理過程[16]。S1P 是一種炎癥標志物，由肥大細胞、巨噬細胞等合成及分泌，對細胞生長、分化、增殖等均有重要作用，一方面可誘導肥大細胞活化脫顆粒，達到加重氣道炎性滲出的目的；另一方面對平滑肌纖維形成與分化產生促進作用，參與氣道重塑。本研究發現，治療后14 d 治療組IL-4、IL-6、IL-8、IL-17水平均低于對照組；治療后14 d 治療組ADAM33、S1P 水平均低于對照組，提示氨溴索聯合肺力咳合劑治療小兒哮喘，可促進IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、ADAM33 及S1P 等表達下調，達到改善氣道炎癥反應的目的，并緩解氣道高反應性。分析原因，肺力咳合劑中含有紅管藥、百部、黃芪及白花蛇舌草等藥物，其中黃芪可清熱燥濕，紅花龍膽可清熱解毒，百部可潤肺止咳，前胡可清熱散風，紅管藥可止咳化痰，白花蛇舌草可清熱解毒，諸藥合用共奏清熱解毒、止咳化痰之功。現代藥理學研究表明，黃芪不僅可提高機體抵抗力，還可改善免疫功能；前胡可減少呼吸道分泌物，有利于減輕炎癥反應。氨溴索具有抗氧化作用，可減少炎癥介質釋放，以降低機體炎癥反應。肺力咳合劑聯合氨溴索治療可起到協同作用，不僅對氣道免疫炎癥反應產生調節作用，糾正Th1/Th2 免疫平衡，對致炎因子如IL-4、IL-6、IL-8、IL-17 等表達產生抑制作用，以此減輕患兒氣道對致炎因子的高反應性，還可通過對肥大細胞脫顆粒產生抑制，達到下調S1P、ADAM33 水平的目的[17～18]。

綜上所述，小兒哮喘應用氨溴索聯合肺力咳合劑治療，可促進肺功能改善，減輕機體炎癥反應。