系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并代謝綜合征相關(guān)性的Meta分析

李美萱 茅建春

（1上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生 上海 200032；2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 上海 200032）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （Systemic Lupus Erythematosus,SLE）是累及多器官、多系統(tǒng)的自身免疫病，以反復(fù)緩解和發(fā)作為主要臨床特點(diǎn)，疾病后期常合并慢性腎功能不全和冠心病等，可造成多臟器的不可逆受損，最終導(dǎo)致患者死亡[1]。研究表明SLE患者死亡年齡呈現(xiàn)出兩個(gè)高峰段，急性期多死于感染、狼瘡腦病等，晚期最常見死于心血管疾?。–ardio Vascular Disease,CVD）[2～3]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)SLE自身相關(guān)的細(xì)胞和炎癥介質(zhì)在CVD的發(fā)病中發(fā)生作用，促進(jìn)動(dòng)脈過早粥樣硬化，內(nèi)皮細(xì)胞和微血管功能紊亂[4]。疾病特異性因素聯(lián)合傳統(tǒng)因素共同導(dǎo)致SLE患者患CVD風(fēng)險(xiǎn)大大增加。代謝綜合征（Metabolic Syndrome,MetS）代表了一組代謝異常，包含高血壓、中心性肥胖、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常等。患糖尿病、CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加都與其密切相關(guān)[5～6]。臨床發(fā)現(xiàn)SLE患者中MetS更為常見，很多流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果證實(shí)SLE患者SLE-MetS發(fā)病率較一般人群偏高[7～8]，且有研究在對(duì)年齡、性別、種族和BMI進(jìn)行調(diào)整后發(fā)病率差異仍然顯著[9]。有學(xué)者認(rèn)為MetS可能是加速SLE慢性系統(tǒng)性炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的橋梁因素[10]。早先發(fā)表的有關(guān)SLE-MetS的Meta分析發(fā)現(xiàn)兩者共患病率較高，SLE是MetS患病的危險(xiǎn)因素[7]。但未涉及兩者合并發(fā)病的影響因素。盡管SLE和MetS相關(guān)性多有論證，但鮮有研究深入挖掘SLE和MetS共病的影響因素。因此本研究匯總國(guó)內(nèi)外各地關(guān)于SLE-Mets患病率，分析SLE和MetS共病的影響因素，設(shè)想得到風(fēng)險(xiǎn)模型指導(dǎo)臨床干預(yù)，防治SLE-MetS的發(fā)生，討論與炎癥、肥胖、心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，以了解SLE疾病譜的發(fā)展。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索從中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Embase、Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索SLE和MetS相關(guān)中英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2021年12月。采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索策略，英文檢索詞為“Lupus Erythematosus、Systemic、Systemic Lupus Erythematosus、Metabolic Syndromes、Metabolic Syndrome、Insulin Resistance Syndrome、Metabolic Syndrome”，中文檢索詞為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、代謝綜合征、代謝綜合癥”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究設(shè)計(jì)為橫斷面、病例對(duì)照及隊(duì)列研究；（2）研究?jī)?nèi)容涉及SLE-MetS流行病學(xué)調(diào)查，含有樣本量、患病人數(shù)等原始數(shù)據(jù)資料；（3）研究?jī)?nèi)容涉及SLE-MetS影響因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并含有統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)及效應(yīng)值（比值比OR或風(fēng)險(xiǎn)比RR與95%置信區(qū)間CI）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非橫斷面或隊(duì)列或病例對(duì)照研究、綜述、會(huì)議摘要、個(gè)案報(bào)道、Meta分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等；（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范；（3）數(shù)據(jù)提供不完整或提供數(shù)據(jù)無(wú)法獲取及轉(zhuǎn)化。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取根據(jù)預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，兩名研究員分別閱讀標(biāo)題、摘要、全文進(jìn)行初篩和復(fù)篩，對(duì)于有爭(zhēng)議文獻(xiàn)討論決定是否納入。按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的文獻(xiàn)信息提取表格對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。提取內(nèi)容包括：第1作者、發(fā)表年份、國(guó)家、總樣本量、SLE患者人數(shù)、SLE患者女性比例、SLE-MetS患者人數(shù)、SLE-MetS患病率和男女比例、SLE及MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)。如果在同一項(xiàng)研究中MetS納入不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，該研究按診斷標(biāo)準(zhǔn)視為多個(gè)獨(dú)立研究分別提取原始數(shù)據(jù)。對(duì)于影響因素的選取我們要求至少有3個(gè)獨(dú)立的研究涉及該影響因素，這是納入后續(xù)分析的門檻。對(duì)于單因素和多因素研究，選用多因素研究設(shè)計(jì)的比值比數(shù)據(jù)（ORs），對(duì)于根據(jù)潛在混雜因素調(diào)整前后的ORs，選用調(diào)整后的ORs。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析利用Stata16.0軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。采用Q檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)的異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性大小決定效用模型。當(dāng)P＞0.10或I2＜50.0%時(shí)，異質(zhì)性較小，各研究的數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。研究期間異質(zhì)性較大時(shí)，進(jìn)一步利用亞組分析和Meta回歸分析可能的異質(zhì)性來(lái)源。合并的統(tǒng)計(jì)量效應(yīng)值以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過Egger回歸分析進(jìn)行文獻(xiàn)發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.05則認(rèn)為納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚不存在。研究結(jié)果的穩(wěn)定性通過依次逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究因素的敏感性分析以評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略檢索獲得中英文文獻(xiàn)共1 340篇，去重后共有1 020篇文章進(jìn)行了SLE-MetS的相關(guān)研究，在閱讀標(biāo)題和摘要時(shí)排除了831篇文章，在全文閱讀后排除了171篇文獻(xiàn)。18篇文獻(xiàn)最終被納入本研究，包括17篇英文文獻(xiàn)，1篇中文文獻(xiàn)，發(fā)表于2007～2021年。其中，橫斷面研究12篇，病例對(duì)照4篇，縱向研究2篇。累計(jì)SLE病例6 013例，SLE-MetS者1 830例。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 SLE-MetS患病率在SLE合并MetS的患病率研究中，對(duì)納入的18項(xiàng)研究進(jìn)行分析。見表1。納入的18項(xiàng)研究異質(zhì)性較大（I2=92.6%），故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示全球范圍內(nèi)SLE-MetS患病率為30.8%（95%CI:26.4%～35.2%）。見圖2。

圖2 全球SLE-Mets合并患病率Meta分析森林圖

2.3 SLE-Mets患病率的亞組分析按研究地區(qū)、性別等進(jìn)行Meta回歸分析了解異質(zhì)性來(lái)源，以研究患病率在不同地區(qū)和性別分組之間是否存在差異。排除兩項(xiàng)多中心研究，其中5項(xiàng)研究來(lái)自高收入國(guó)家（HIC，澳大利亞、英國(guó)、西班牙、美國(guó)），11項(xiàng)研究來(lái)自中低收入國(guó)家（LMIC，中國(guó)、墨西哥、伊朗、印度、巴西、土耳其、阿根廷）。在HIC和LMIC的比較中，LMIC患者的患病率（30.5%）高于HIC（29.3%），回歸分析顯示HIC和LMIC患病率之間沒有顯著差異（t=0.22，P=0.832）。選取8項(xiàng)提供SLE-MetS中男女比例原始數(shù)據(jù)的研究，按性別分組，男性患病率（28.1%）低于女性患病率（29.7%），Meta回歸分析比較結(jié)果顯示兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.48，P=0.638）。見表2。

表2 SLE-Mets患病率的亞組分析

2.4 SLE-MetS影響因素的Meta分析及亞組分析結(jié)果為了研究SLE-MetS的影響因素，本研究排除了18項(xiàng)研究中的5項(xiàng)研究，因?yàn)闆]有進(jìn)行影響因素分析或只報(bào)告了單因素分析結(jié)果。本研究共收集了13項(xiàng)研究中的54個(gè)影響因素的ORs。對(duì)至少3項(xiàng)研究共同調(diào)查的5個(gè)影響因素進(jìn)行Meta分析。最常見的影響因素是年齡（6項(xiàng)研究），其次是合并腎炎（4項(xiàng)研究）、SLE國(guó)際協(xié)作組/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)損傷指數(shù)（SLICC/ACR Damage Index,SDI）≥1（3項(xiàng)研究）、使用羥氯喹（3項(xiàng)研究）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（3個(gè)研究）。5個(gè)危險(xiǎn)因素與SLE-Mets一致顯現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。Meta OR＞2.0的影響因素是患者合并腎炎，Meta OR介于1.0和2.0之間的影響因素是年 齡、SDI、BMI。羥 氯 喹（HCQ）的 使 用 則 是SLE-MetS的保護(hù)因素。這5項(xiàng)結(jié)果存在異質(zhì)性（I2＞50%），所以采用分組分析來(lái)了解可能的異質(zhì)性來(lái)源。見表3。

表3 SLE-Mets影響因素的Meta分析

2.4.1 年齡在總共13項(xiàng)研究中6項(xiàng)研究報(bào)道了年齡是SLE-MetS的影響因素，合并OR=1.05（95%CI:1.03～1.08），盡管報(bào)告的結(jié)果之間存在中等程度的異質(zhì)性（I2=66.4%），但研究一致認(rèn)為年齡是SLE-MetS的一個(gè)危險(xiǎn)因素，亞組分析結(jié)果進(jìn)一步表明研究樣本量大小的差異以及發(fā)表年份的影響可能導(dǎo)致了年齡因素的異質(zhì)性。

2.4.2 腎炎4項(xiàng)研究被納入Meta分析，均顯示合并腎炎增加了SLE患者患有MetS的風(fēng)險(xiǎn)。報(bào)告結(jié)果之間的異質(zhì)性較大（I2=73.1%），合并OR=3.53（95%CI:1.48～8.46）。亞組分析結(jié)果表明，研究樣本量大小可能導(dǎo)致研究之間存在異質(zhì)性差異。見表4、表5。

表4 按發(fā)表年份進(jìn)行亞組分析

表5 按總樣本量大小不同進(jìn)行亞組分析

2.4.3 SDISDI是國(guó)際公認(rèn)的狼瘡器官損害評(píng)價(jià)的量表，包括肺、心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多個(gè)重要器官，各器官損傷需持續(xù)超過6個(gè)月則記1分。以上13項(xiàng)研究中3項(xiàng)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)SDI是SLE-MetS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并OR=1.83（95%CI:1.28～2.61）。研究結(jié)果之間存在中等程度的異質(zhì)性（I2=62.3%）。

2.4.4 BMI3項(xiàng)研究納入BMI作為潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，證據(jù)一致表明BMI是SLE-MetS的危險(xiǎn)因素，異質(zhì)性較大（I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR=1.44（95%CI:1.02～2.03）。

2.4.5 使用HCQ有3項(xiàng)研究得出結(jié)論，使用HCQ是保護(hù)性因素。異質(zhì)性較大（I2=74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR=0.30（95%CI:0.10～0.93）。

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析利用Egger線性回歸對(duì)納入的18篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果為t=0.98，P=0.341，說(shuō)明發(fā)表偏倚不顯著。利用依次逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究因素的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除各個(gè)研究因素后的合并患病率與未剔除時(shí)的分析結(jié)果無(wú)明顯差異，說(shuō)明本次Meta分析的結(jié)果基本可靠穩(wěn)定。

3 討論

本研究旨在分析SLE合并患有MetS的共病情況及影響因素，為SLE慢性病程后期疾病管理提供循證學(xué)證據(jù)。本研究共納入18項(xiàng)觀察性研究，分別提取數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析?？傮w而言，全球SLE合并MetS的患病率為30.8%，略高于2018年的Meta分析結(jié)果[7]。Meta回歸分析結(jié)果說(shuō)明SLE-MetS的患病率在國(guó)家之間有差異。高收入國(guó)家的患病率（30.5%）要高于中低收入國(guó)家（29.3%），這與各個(gè)國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、生活方式的差異有關(guān)系。且如先前的研究結(jié)果所言，MetS患者中男性患病率要高于女性患病率，但本研究發(fā)現(xiàn)在SLE患者人群中，MetS患病率在性別間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與SLE患者人群本身男女比例有關(guān)。

本研究是目前為止第1篇討論了SLE和MetS共同患病影響因素的系統(tǒng)性回顧和Meta分析。研究納入年齡、BMI、腎炎、SDI、HCQ等因素進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)年齡、BMI、腎炎、SDI與SLE-MetS呈正相關(guān)，其中年齡每增加1歲，SLE患者合并患有MetS的風(fēng)險(xiǎn)就增加5%（OR=1.05），BMI指數(shù)每升高1個(gè)單位，合并患病風(fēng)險(xiǎn)就增高43%（OR=1.43），合并腎炎的SLE患者患有MetS的風(fēng)險(xiǎn)相較于單純SLE患者高3.53倍（OR=3.53），SDI每升高1單位，SLE罹患MetS的風(fēng)險(xiǎn)則增加96%（OR=1.96）。HCQ的使用是保護(hù)性因素（OR=0.30）。以上結(jié)果與Barbery的研究一致[29]，這可能與HCQ對(duì)血脂代謝的有益調(diào)節(jié)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)HCQ通過影響膽固醇生物合成途徑抑制膽固醇的合成[30]。1項(xiàng)國(guó)內(nèi)的橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)使用HCQ為低疾病活動(dòng)度SLE患者CVD的保護(hù)因素[31]。未來(lái)HCQ在緩解MetS、CVD的有效性和安全性方面值得進(jìn)一步研究。

近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙、免疫代謝異常等多途徑誘發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致SLE患者炎癥和代謝綜合征的發(fā)生[32～33]。由于線粒體清除凋亡細(xì)胞能力的缺陷，釋放的細(xì)胞成分刺激Toll樣受體導(dǎo)致SLE炎癥的發(fā)生。不同的免疫代謝異常可增加SLE患者患MetS和CVD的風(fēng)險(xiǎn)。Rhoads等[34]發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）-1表達(dá)增加、胰島素抵抗和空腹胰島素水平是SLE患者代謝異常的主要因素。Ugarte-Gil等[35]發(fā)現(xiàn)，SLE患者幼稚型CD4+T細(xì)胞/記憶型CD4+T細(xì)胞比例增加與他們的MetS和CVD發(fā)病率密切相關(guān)。SLE的慢性炎癥狀態(tài)通過氧化應(yīng)激引起過早動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死和自身免疫反應(yīng)，增加患者代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)和CVD的患病率。作為心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MetS可加劇SLE患者的心血管病變程度，加速SLE患者的死亡。本研究發(fā)現(xiàn)MetS與SLE患者器官累及數(shù)目、器官損傷程度相關(guān)。因此針對(duì)SLE患者，積極達(dá)到疾病低活動(dòng)狀態(tài)，預(yù)防干預(yù)MetS的發(fā)生是有益的?？刂芃etS對(duì)SLE慢性病程的疾病譜發(fā)展及預(yù)后起到積極作用。

本研究仍存在許多不足之處：納入文獻(xiàn)主要是回顧性研究，論證力不足；由于Mets診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一可能導(dǎo)致本研究結(jié)果的異質(zhì)性；未進(jìn)一步深入考慮年齡分布、不同種族對(duì)SLE-Mets患病率的影響；納入文獻(xiàn)中報(bào)道激素或免疫制劑與SLE-Mets相關(guān)性的文獻(xiàn)數(shù)目較少且定義不同，難以進(jìn)行合并分析；缺少對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素的研究，有少量研究調(diào)查了社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，如教育水平和社會(huì)保險(xiǎn)，且發(fā)現(xiàn)這些屬性對(duì)SLE-Mets有保護(hù)作用，但未能達(dá)到納入進(jìn)一步后續(xù)研究的門檻。因此，進(jìn)一步的研究需要集中于這些風(fēng)險(xiǎn)因素，而不是那些已有廣泛證據(jù)的因素，特別是在中低收入國(guó)家，需要對(duì)這些國(guó)家的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、最佳治療和預(yù)防戰(zhàn)略進(jìn)行進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)自身免疫、炎癥活動(dòng)和MetS之間存在相關(guān)性。未來(lái)對(duì)機(jī)體自身免疫、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和肥胖之間的復(fù)雜關(guān)系有待進(jìn)一步前瞻性研究。