扶正防癌方對晚期非小細胞肺癌患者T淋巴細胞亞群、調節性T淋巴細胞及炎癥相關因子水平的影響※

陳貴敏 韓雨霏 王玉梅

(1.山東省臨沂市腫瘤醫院內科二病區，山東 臨沂 276000；2.山東省臨沂市腫瘤醫院普外二科，山東 臨沂 276000；3.山東省臨沂市腫瘤醫院乳腺科二病區，山東 臨沂 276000)

肺癌是一種呼吸系統占位性疾病，可發生于各個年齡段[1-2]，在全球范圍內其發病率及死亡人數均居高不下，并且近年來呈逐漸上升趨勢[3-4]。其中，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)較為常見，NSCLC患者占肺癌患者總數的90%以上[5-6]。NSCLC發病隱匿，多數患者在確診時已為晚期，錯過了手術根治的最佳時機，具有早期確診率低、手術切除率低以及5年生存率低等特點[7-8]。目前，臨床治療晚期NSCLC多采用化學藥物方案，一定程度上可控制并延緩病情，但藥物毒副作用明顯，導致患者日常生活質量明顯降低，治療依從性及耐受性也有一定程度的受限[9-10]。諸多研究發現，中醫藥治療晚期NSCLC，可改善機體免疫內環境，加強對腫瘤細胞的免疫監視和清除功能，從而提高治療效果，改善患者日常生活質量，延長生存期[11-13]。臨床顯示，扶正防癌方能夠補脾益氣，滋養肝腎，扶正補虛，有利于提高晚期NSCLC患者的免疫力，抑制腫瘤生長。為進一步觀察其臨床效果，本研究在常規基礎治療基礎上加扶正防癌方治療晚期NSCLC患者50例，并與常規基礎治療50例對照，觀察對外周血T淋巴細胞亞群、調節性T淋巴細胞(Treg)及炎癥相關因子水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2021年3月我院內科二病區住院治療的晚期NSCLC患者100例，男56例，女44例；年齡42～72歲，TNM分期Ⅲb期64例，Ⅳ期36例；病理分型：鱗癌66例，腺癌34例，按照隨機數字表法分為2組。治療組50例，男29例，女21例；年齡42～68歲，平均(64.25±4.63)歲；TNM分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期19例；病理分型：鱗癌34例，腺癌16例。對照組50例，男27例，女23例；年齡46～72歲，平均(64.67±4.75)歲；TNM分期：Ⅲb期33例，Ⅳ期17例；病理分型：鱗癌32例，腺癌18例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 所有患者均符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[14]中NSCLC的診斷標準，TNM分期為Ⅲb、Ⅳ期；不適合或拒絕放化療；無肝腎功能障礙；預計生存時間≥3個月；無治療禁忌證；患者對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書；本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。

1.2.2 排除標準 存在其他腫瘤疾病；伴重要臟器功能嚴重不全者；對本研究藥物過敏者；意識障礙者；處于妊娠期、哺乳期者；凝血功能障礙者；中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規基礎治療。維生素B6注射液(瑞陽制藥股份有限公司，國藥準字H37022043)0.1 g、注射用脂溶性維生素(Ⅱ)(馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H20080542)2支，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注；復方氨基酸注射液(18AA-Ⅱ)(廣東利泰制藥股份有限公司，國藥準字H20057838)250 mL，每日1次靜脈滴注。用藥過程中患者出現不良反應，予以積極對癥治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加扶正防癌方治療。藥物組成：黨參、黃精、肉蓯蓉、枸杞子、熟地黃、薏苡仁、山茱萸、山藥、雞內金、鹿角膠各15 g，生黃芪30 g。每日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均28 d為1個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 免疫功能 治療前及治療結束后，分別抽取2組患者空腹肘靜脈血，采用美國Becton Dickinson and Company生產的流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及Treg水平。

1.4.2 炎癥相關因子 治療前及治療結束后抽取2組患者空腹肘靜脈血5 mL，靜置30 min，3000 r/min，離心5 min分離血清，置于冰箱(-20 ℃)待檢。檢測C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6(IL-6)、IL-10水平，IL-6、IL-10用酶聯免疫吸附法檢測，CRP用免疫比濁法檢測，試劑盒均為深圳科潤達生物工程有限公司生產，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 近期療效標準 完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；疾病進展(PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。疾病控制率=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%，有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%[15]。

2 結果

2.1 2組近期療效比較 治療組疾病控制率為40%(20/50)，有效率為0，對照組分別為32%(16/50)、0。2組疾病控制率和有效率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后T淋巴細胞亞群及Treg水平比較 治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+水平均較本組治療前升高，CD8+、Treg水平均較本組治療前降低，且治療組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+、Treg水平低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后T淋巴細胞亞群及Treg水平比較

2.3 2組治療前后炎癥相關因子水平比較 治療后，2組IL-10、IL-6、CRP水平均較本組治療前顯著降低，且治療組IL-10、IL-6、CRP水平均低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥相關因子水平比較

3 討論

目前，肺癌的致死率、發病率均位于惡性腫瘤首位[16-17]。臨床發現，絕大部分NSCLC早期癥狀不明顯，診斷率低，往往發現時已到中晚期，錯過最佳治療時機，同時患者免疫力低下，身體狀態不佳[18]。故在積極對癥治療的同時，增強免疫力對提高患者生活質量有積極作用。

NSCLC屬中醫學“肺積”“虛勞”“肺痿”等范疇，病理機制為全身虛、局部實，一般認為其發病是由于機體正氣不足，形成氣結、血瘀、痰凝等多種病理產物，彼此膠著，積聚肺部，日久而成有形腫塊，是一種因虛致實、虛實夾雜的病證[19]。而邪毒結聚，人體正氣最易耗傷，邪長正消，正氣受戕益甚。由此可見，正虛為NSCLC發生的內因，同樣也是患者病情進一步惡化的關鍵。因此，中醫對NSCLC辨證施治的核心在于扶正固本。腎藏真陰而寓元陽，為先天之本，脾為氣血生化之源，為后天之本，二者相互資生，則形充體健。脾腎功能的強弱決定著人體正氣的盛衰，因此健脾補腎法是晚期NSCLC治療中最為重要的扶正法則。扶正防癌方方中，生黃芪、黨參補脾益氣；黃精、山藥補腎健脾，生津益肺；枸杞子、山茱萸、熟地黃、肉蓯蓉、鹿角膠滋補腎陰，溫補腎陽；薏苡仁、雞內金健脾消積，防諸補益藥滋膩礙胃。諸藥合用，共奏補脾益腎、平衡陰陽、調補氣血之功，以達扶正固本之效。

T淋巴細胞是機體重要的免疫效應細胞，能夠通過不同種類的細胞亞群調節其功能，完成其免疫調控機制，在介導腫瘤免疫監視和免疫應答中承擔著重要作用，是評估體內細胞免疫的關鍵指標，并廣泛用于腫瘤的療效評估及預后預測。成熟的T淋巴細胞主要包括 CD4+、CD8+T淋巴細胞。CD8+T淋巴細胞又稱細胞毒性T細胞，能夠特異性的殺傷靶細胞。有研究檢測顯示，NSCLC患者外周血CD8+T淋巴細胞比例較健康人顯著增加，CD4+、CD4+/CD8+顯著降低[20]。腫瘤細胞能夠大量合成并分泌免疫抑制因子，降低CD4抗原量，對T淋巴細胞增殖分化等產生明顯抑制作用，CD8+細胞反應性因此顯著上升，CD4+T淋巴細胞進一步受到限制，其數量顯著降低，使CD4+/CD8+比例失衡，CD4+/CD8+明顯降低。加之，隨著患者病情進展，其體內合成和分泌的抑制性因子顯著增加，誘導CD8+T淋巴細胞水平增高并阻斷CD4+T淋巴細胞產生。Treg是一類維持正常機體免疫平衡的免疫抑制性細胞，可下調抗腫瘤免疫，從而有助于腫瘤免疫逃逸并促進的腫瘤生長[21]。本研究結果顯示，治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)，CD8+、Treg水平低于對照組(P<0.05)。提示治療組扶正防癌方有利于增強機體免疫功能，抑制腫瘤免疫逃逸。

研究證實，激活的炎性反應能夠誘導腫瘤的發生，促進腫瘤細胞的轉移，腫瘤微環境中存在大量的炎癥細胞和炎癥因子[22]。CRP是急性時相反應蛋白，可直接反映機體的炎癥水平，又可反映腫瘤的復發等預后情況[23]。IL-10是一種主要由效應T細胞產生的免疫調節因子，被認為是具有免疫抑制作用的抗炎因子，可直接和間接作用于多種免疫細胞亞群, 協助腫瘤細胞免疫逃逸[24]。IL-6經典信號通路主要誘導急性期反應，具有抗炎作用，而其反式信號通路能夠促進炎性反應，調控腫瘤細胞增殖，抗細胞凋亡，促進腫瘤進展[25]。本研究結果顯示，治療后，2組IL-10、IL-6、CRP水平均較本組治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。提示扶正防癌方有利于抑制NSCLC炎性應激反應，從而發揮抗腫瘤作用。

綜上所述，扶正防癌方治療NSCLC，可有效降低炎癥相關因子水平，調節機體免疫，提高抗腫瘤效應。