濟生湯聯合化療治療晚期非小細胞肺癌64例療效觀察※

阮紀愷 紀紅娟

(江蘇省南通市中醫院腫瘤內科,江蘇 南通 226000)

肺癌是臨床常見的胸部惡性腫瘤，近年來發病率和死亡率呈現升高趨勢，非小細胞肺癌占所有肺癌患者的85%以上，多數肺癌患者在確診時已經出現腫瘤局部浸潤或者遠處轉移，因此臨床以放化療、靶向治療、免疫治療為主，目的是延長患者生存時間，鉑類藥物是肺癌常用的化療藥物，但在化療過程中容易引發消化道不良反應、骨髓抑制等，降低了患者化療耐受能力[1]。中醫學是臨床重要的補充替代治療方法，中醫學中無“肺癌”一詞，按照病癥表現可屬“肺積”范疇，正氣不足、肺陰虧虛為發病之本，痰瘀互結為發病之標，因此中醫治療肺癌應以扶正祛邪為主[2]。為了進一步發揮中醫藥補充替代治療作用，提升肺癌治療效果，減輕患者化療期間不良反應，本研究采用濟生湯聯合含鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者32例，并與單純含鉑化療方案治療32例對照觀察， 結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷符合《原發性肺癌診療規范(2018年版)》[3]的非小細胞肺癌診斷標準，影像學證實為非小細胞肺癌ⅢB、Ⅳ期。中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]中氣陰兩虛型標準。主癥：神疲乏力，咳嗽少痰，氣短，咳聲低弱，口干咽燥，自汗或盜汗，大便干，舌質淡紅，苔薄，脈細弱。

1.1.2 納入標準 ①符合上述西醫診斷及辨證標準；②年齡18～75歲，性別不限；③預期生存期>3個月；④Karnofsky(卡氏)評分[5]>60分；⑤患者知情同意,經醫院醫學倫理委員會批準。

1.1.3 排除標準 ①精神方面存在障礙；②正進行放療、靶向治療或免疫治療；③伴有自身免疫性疾病和感染性疾病；④伴有嚴重基礎肺部疾病，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等；⑤合并心、肝、腎等臟器嚴重功能障礙者；⑥對本研究藥物過敏者。

1.1.4 剔除、脫落標準 ①依從性差自動退出者；②治療過程中出現嚴重不良反應中斷試驗者；③臨床資料缺失影響療效評估者。

1.2 一般資料 選取2018年2月至2021年8月我院腫瘤內科晚期非小細胞肺癌住院患者64例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各32例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予含鉑化療方案治療。化療方案為GP、DP、TP、AP任意一種， GP方案：吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20093403，規格：200 mg/支)1000 mg/m2第1、8天，順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20010743，規格：20 mg/支)75 mg/m2第1天；DP方案：多西他賽(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543，規格：20 mg/支)75 mg/m2第1天，順鉑75 mg/m2第1天；TP方案：紫杉醇(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20053001，規格：30 mg/支)135 mg/m2第1天，順鉑75 mg/m2第1天；AP方案：培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672，規格：200 mg/支)500 mg/m2第1天，順鉑75 mg/m2第1天。3周為1個治療周期，連續化療2個周期。

1.3.2 觀察組 在化療方案基礎上給予濟生湯治療。藥物組成：生黃芪 60 g，太子參 30 g，炒白術 10 g，豬苓、茯苓各 30 g，麥冬15 g，北沙參15 g，黃精 20 g，女貞子 20 g，雞血藤 30 g，苦杏仁10 g，金蕎麥30 g，紫菀15 g，款冬花15 g，浙貝母10 g，石上柏 30 g，石見穿 30 g，陳皮 9 g，炒谷芽、炒麥芽各 30 g，骨碎補 30 g，補骨脂 30 g，炙甘草6 g。每日1劑，水煎2次取汁400 mL 分早、晚2次溫服，連續服用2個月。

1.4 觀察項目及檢測指標 ①腫瘤標志物。于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血5 mL，2000 r/min離心20 min分離血清待檢。角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)采用電化學發光法檢測，儀器為羅氏cobas8000全自動生化分析儀，檢測試劑盒由上海羅氏公司提供；鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)采用科斯邁SMART-3000 全自動化學發光分析儀檢測，試劑盒由北京華科泰生物技術股份有限公司提供。②抗腫瘤免疫應答指標。用美國安捷倫流式細胞儀(NovoCyteD 2060R型)測定輔助性T淋巴細胞1(Th1)、輔助性T淋巴細胞2(Th2)、Th1/Th2、輔助性T淋巴細胞17(Th17)、調節性T淋巴細胞(Treg)變化，試劑盒均由江蘇鹿氏生物科技有限公司提供。③外周血象指標。采用全血細胞分析儀測定2組患者外周血象變化情況，包括白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NEUT)、血小板計數(PLT)、血紅蛋白(Hb)。④歐洲癌癥治療研究組織生命質量測量量表(EORTCQLQ-C30)評分[6]。 選取EORTCQLQ-C30評分中功能性領域進行評價，包括軀體、角色、情緒、認知、社會等，分值采用百分制，分值越高，該領域的生命質量越好。

1.5 療效標準 采用世界衛生組織(WHO)評價標準[7]，均采用可測量病灶的2個最大垂直徑乘積變化評定，完全緩解(CR)：病灶消失，維持4周；部分緩解(PR)：病灶縮小50%以上，維持4周；穩定(SD)：處于PR和PD之間；病變進展(PD)：病灶增加>25%或出現新病灶。客觀緩解率=(CR例數+ PR例數)/總例數×100%。

1.6 外周血象分度標準 根據WHO急性和亞急性毒副反應的分度標準[8]進行觀察記錄，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

2 結果

2.1 2組治療前后腫瘤標志物變化比較 2組治療后CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag濃度均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后腫瘤標志物變化比較

2.2 2組治療前后抗腫瘤免疫應答指標變化比較 觀察組治療后Th1、Th1/Th2 較本組治療前升高(P<0.05)，Th2、Th17、Treg 較本組治療前降低(P<0.05)；對照組治療后Th17、Treg較本組治療前升高(P<0.05)，Th1、Th2、Th1/Th2與本組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后抗腫瘤免疫應答指標改善優于對照組治療后，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后抗腫瘤免疫應答指標變化比較

2.3 2組治療前后EORTCQLQ-C30評分變化比較 2組治療后功能性領域中軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能評分均高于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后EORTCQLQ-C30各項評分均明顯高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后EORTCQLQ-C30評分變化比較 分，

2.4 2組療效比較 觀察組客觀緩解率為46.88%(15/32)；對照組客觀緩解率為31.25%(10/32)，2組客觀緩解率比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組優于對照組。見表5。

表5 2組療效比較 例(%)

2.5 2組外周血象變化情況比較 觀察組WBC、NEUT、PLT下降的發生率均低于對照組(P<0.05)，Hb下降的發生率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組外周血象變化情況比較 例(%)

3 討論

非小細胞肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率呈現升高趨勢，一般起源自支氣管黏膜或腺體，臨床表現多樣且缺乏特異性，因此早期診斷率不高，多數患者在確診時已經失去手術根治的機會，因此需要采取化學藥物治療。化學藥物治療在延長患者生存時間方面具有積極作用，但是存在明顯的毒副反應，部分患者無法忍受化療帶來的毒副作用而最終放棄[8]。本研究化療選擇以鉑類為主的化療方案開展治療，鉑類藥物通過與細胞核內的DNA堿基結合形成交聯造成DNA損傷，對DNA復制和轉錄進行破壞，同時也可以對RNA和蛋白質合成過程進行抑制，但是化療藥物對正常細胞也會造成損傷，因此化療期間不良反應較多[9]。

中醫學中并無“肺癌”一詞，根據癥狀表現屬于“肺積”范疇，主要由正氣不足、肺陰虧虛導致痰瘀互結最終引發腫瘤發生。 有研究認為，正虛是非小細胞肺癌發病的基礎，也是病情發展和演變的關鍵，主要病機為正虛毒瘀，正氣虧虛，邪毒易于侵襲并郁積胸中，引起肺氣宣發肅降郁閉，氣機郁滯不暢，瘀毒內阻，血行不暢，最終形成積塊[10-11]。因此，我們采用補中益氣、養陰清肺、祛邪潤燥方劑調節肺癌患者臟腑功能，既提升機體免疫力，又抑制腫瘤增殖生長，改善患者生活質量 。

本研究自擬濟生湯方中黃芪補中益氣，扶正固本；太子參、炒白術、豬苓、茯苓健脾益氣；麥冬、北沙參養陰潤肺；黃精、女貞子、雞血藤、骨碎補、補骨脂滋陰養血，補腎填髓；石上柏、石見穿解毒抗瘤；苦杏仁、金蕎麥、紫菀、款冬花、浙貝母止咳化痰，宣肺平喘；陳皮、炒谷芽、炒麥芽醒脾和胃，降逆止吐；炙甘草調和諸藥。全方合用，共奏益氣養血、止咳化痰、解毒抗瘤、健脾和胃之功效，扶正不礙邪，祛邪不傷正[12-13]。現代藥理研究證實，生黃芪、太子參所含的多糖類及皂苷類成分可提升機體免疫功能，微量元素能增強機體對有害刺激的防御能力和物質代謝[14]。豬苓、茯苓所含的多糖類成分具有抗腫瘤、增強免疫等藥理作用，茯苓素可抑制腎小管對水及電解質的重吸收[15]。苦杏仁所含的苦杏仁苷水解后生成氫氰酸，抑制呼吸中樞而產生鎮咳、平喘作用，減輕肺癌患者的咳喘癥狀[16]。金蕎麥所含的蘆丁、槲皮素可促進自細胞吞噬，抑制肺炎雙球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌等致病微生物，降低肺部感染風險[17]。紫菀提取物具有一定的抗癌作用，對呼吸道常見致病微生物均有抑菌作用，并能增加呼吸道分泌物平滑肌而產生祛痰作用[18]。浙貝母所含的生物堿具有阿托品樣作用，可松弛支氣管平滑肌而產生平喘作用[19]。石上柏、石見穿所含的生物堿具有抗腫瘤作用，減輕腫瘤引起的癥狀[20-21]。本研究結果顯示，觀察組客觀緩解率46.88%高于對照組31.25%(P<0.05)，說明濟生湯聯合化療能夠提高治療效果。

現代醫學研究表明，抗腫瘤免疫應答指標Th1、Th2、Th17、Treg均為CD4+淋巴細胞在不同細胞因子作用下分化的不同亞型，Th1主要參與細胞介導免疫應答，Th2參與體液免疫應答，Th17、Treg則在肺癌患者中發揮免疫調節作用，兩者良好的平衡關系對維持人體正常免疫狀態具有重要作用。本研究結果表明，觀察組治療后抗腫瘤免疫應答指標改善程度明顯優于對照組(P<0.05)，說明濟生湯聯合鉑類化療能夠調節患者免疫功能，對維持化療期間機體免疫平衡狀態具有重要的意義。

血清腫瘤標記物CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，一般在肺癌患者體內顯著升高；CEA是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結構蛋白，在多種惡性腫瘤中表達異常； SCC-Ag屬于糖蛋白的一種，在非角化癌的細胞中升高。CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag作為非小細胞肺癌的化療療效、進展及復發轉移評估的敏感指標，對于非小細胞肺癌治療和隨訪均有重要意義[22]。本研究結果表明，2組治療后CYFRA21-1、CEA、SCC-Ag水平均較本組治療前降低，且觀察組治療后較對照組改善更明顯(P<0.05)，說明濟生湯聯合化療能夠顯著降低患者體內腫瘤標記物水平，可以在一定程度上抑制腫瘤增殖。

肺癌患者傳統治療以延長生存時間為目標，近年來患者生命質量越來越得到重視，包含心理學、生物學和社會學的生命質量的量化評估，已成為癌癥患者治療和研究的重要指標。提高生命質量同樣成為肺癌患者的主要治療目的，EORTCQLQ-C30是專用于癌癥患者生命質量測評表，包括軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能和社會功能5個評估項目[23]。該評分有助于評價腫瘤患者的治療效果，有助于了解腫瘤患者的生存狀態，有助于治療藥物的篩選。本研究結果表明，2組治療后EORTCQLQ-C30評分功能性領域中軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能評分均較本組治療前升高，且觀察組治療后較對照組更高(P<0.05)，外周血象下降發生率更低(P<0.05)，說明濟生湯聯合化療在改善患者生活質量方面更有效，可彌補化療不足，改善患者生活質量，減輕化療的不良反應，穩定患者情緒。

綜上所述，濟生湯聯合化療可降低晚期非小細胞肺癌患者腫瘤標志物的表達，調節抗腫瘤免疫應答指標，改善患者生活質量，對于化療所導致的骨髓抑制有緩解作用。證實中西醫結合在非小細胞肺癌治療中，可以發揮補充替代治療作用，對抑制腫瘤生長、提升機體免疫功能等方面療效可靠，可為臨床選擇合理的非小細胞肺癌綜合治療方案提供依據。但是本研究納入病例數量有限，同時所選患者均為本地區人群，因此可能導致病例選擇方面存在偏倚，而且中醫藥治療方法臨床應用影響因素眾多，也未能進行遠期觀察，還需要進一步擴充樣本量、增加觀察指標深入研究。