基于數據挖掘的中藥治療肝性腦病用藥規律分析

王一沖 彭紅葉 王慧靜 劉吉祥 周天惠 姚樹坤△

(1.北京中醫藥大學2019級碩士研究生，北京 100029；2.北京中醫藥大學2021級博士研究生，北京 100029；3.北京中醫藥大學2020級碩士研究生，北京 100029；4.中日友好醫院消化內科，北京 100029)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是一種由嚴重肝病或各種門靜脈—體循環分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統功能失調的綜合征。HE是嚴重肝病常見的并發癥及死亡原因之一[1]，以意識障礙、行為失常和昏迷為主要臨床表現。其病因包括肝功能嚴重障礙的原發肝臟疾病、門—體分流異常及各種導致血氨升高的代謝異常。肝硬化失代償期患者HE的發生率至少為30%[1]。HE的治療以去除誘因、保護肝功能、促進氨代謝、清除及調節神經遞質為主。近年來，中西醫結合治療HE在改善患者臨床癥狀方面療效確切[2-3]，中藥治療HE更是在抗肝纖維化、肝硬化、改善肝功能、降低門靜脈高壓、減輕西藥副作用等方面顯示出獨特優勢[2-3]。但目前對中藥治療HE的用藥規律研究較少，從而缺乏對臨床實踐的科學性指導。基于此，本研究運用數據挖掘技術[4]探究中藥治療HE的用藥特點及規律，以期為臨床治療HE提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索自建庫至2021-06-01收錄于中國知識基礎設施工程(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、重慶維普資訊有限公司、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、荷蘭醫學文獻數據庫(Ebase)和Cochrane圖書館中的中藥治療HE相關文獻，將關鍵詞按照邏輯規則進行高級檢索，檢索式為SU=(“肝性腦病”OR“肝性昏迷”OR“肝昏迷”)AND(“中醫”OR“中藥”OR“中醫藥”OR“中草藥”)。

1.2 文獻納入標準 文獻研究類型包括隨機對照試驗和半隨機對照試驗；研究對象明確診斷為HE；干預手段為中藥治療或以中藥治療為主，臨床療效有客觀評價標準；文獻中載有具體中藥處方。

1.3 文獻排除標準 內容雷同的文獻；僅有摘要的會議論文；動物實驗、綜述等類型文獻；診斷標準不明確；干預手段不包括中藥干預措施的文獻；干預措施為中藥單體及針灸、推拿的文獻；臨床療效沒有客觀評價標準的文獻；無法獲取全文的文獻。

1.4 數據庫的建立與規范化 將相關文獻的題錄導入Note express文獻管理軟件中自動篩選出重復文獻，剩余文獻由2名課題組成員分別閱讀全文，根據納入與排除標準進行篩選，遇有爭議的文獻則由課題組組長裁決，篩選結果再次由雙人交叉核對。將文獻題目、作者、使用方劑名稱(無確切名稱者使用數字編號)、方劑包含的具體藥物、給藥途徑等信息提取至Excel表格，建立“中藥治療HE處方數據庫”，刪除藥物組成完全相同的重復處方，將同一篇文獻中因辨證分型所不同對應的不同處方進行拆分處理，再將數據庫中的中藥名稱根據全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》進行規范統一。

1.5 數據挖掘 使用Excel 2019、IBM SPSS 22.0、SPSS Modeler 18.1進行數據分析、挖掘。記錄文獻中臨床試驗類型、治療組使用中藥方劑名稱及具體組成藥物。

1.6 網絡可視化分析 Gephi是一款可視化分析軟件，可用于各種網絡(如社交網絡、生物網絡、共現網絡)和復雜系統，進行動態和分層圖的交互可視化、探測復雜網絡數據[5]。本研究采用Gephi v 0.9.2對共現中藥進行分析，網絡模式選擇Force Atlas，自定義調節節點及邊，節點大小及邊粗細則按照共現頻次權重比例調節，并通過調節范圍度展示高頻中藥節點。節點之間的連線代表中藥之間互相關聯的情況，線條越粗表明關聯越緊密。

2 結果

2.1 中藥性、味、歸經統計 本研究共納入文獻52篇，拆分得到中藥處方55條，共涉及中藥106味，用藥總頻次達390次。對106味中藥的藥性進行統計，最終歸為8類，以寒、溫、微寒為主，根據頻次由高到低進行排序依次為：寒(138，35.38%)、溫(89，22.82%)、微寒(79，20.26%)、平(54，13.85%)、微溫(14，3.59%)、大寒(12，3.08%)、涼(3，0.77%)，大熱(1，0.26%),見表1。對106味中藥的藥味進行統計，最終歸為8類，以苦、辛、甘為主，根據頻次由高到低進行排序依次為：苦(223,36.86%)、辛(128,21.16%)、甘(110,18.18%)、酸(44,7.27%)、咸(34,5.62%)、微苦(32,5.29%)、澀(20,3.31%)、淡(14,2.31%)，見表2。對中藥歸經進行統計，結果顯示106味中藥歸經遍及十二正經，根據頻次由高到低排序依次為：肝經(232,18.82%)，胃經(201,16.30%)、脾經(186,15.09%)、心經(146,11.84%)、大腸經(144,11.68%)、肺經(110,8.92%)、膽經(63,5.11%)、腎經(56,4.54%)、心包經(56,4.54%)、小腸經(16,1.30%)、膀胱經(14,1.14%)、三焦經(9,0.73%)。見表3。

表1 治療HE中藥藥性統計

表2 治療HE中藥藥味統計

表3 治療HE中藥歸經統計

2.2 中藥功效分類統計 對106味中藥在55條中藥處方中出現的功效頻數進行分類統計，結果顯示，清熱藥、攻下藥、理氣藥、開竅藥、利濕藥使用頻次位列前5，見表4。

表4 治療HE中藥功效分類統計(n=390)

2.3 中藥使用頻次統計 將106味中藥按照使用頻次由高到低進行排序，結果顯示，大黃、石菖蒲、厚樸位列前3。本研究將使用頻次≥5的中藥定義為高頻藥物，共23味，依次為大黃、石菖蒲、厚樸、郁金、烏梅、枳實、赤芍、茵陳、蒲公英、茯苓、黃芩、芒硝、梔子、水牛角、甘草、黃連、冰片、牡蠣、膽南星、白芍、生地黃、虎杖、丹參。見圖1。

圖1 治療HE高頻中藥統計

2.4 聚類分析 對23味高頻中藥進行Ward聚類分析，結果見圖2。根據樹狀聚類圖對藥物進行層次分析，得到常用藥對8個與核心組合4組。見表5、表6。

圖2 治療HE高頻中藥聚類分析圖

表5 治療HE常用藥對

表6 治療HE藥物核心組合

2.5 高頻中藥關聯規則分析 關聯規則的支持度表示藥物組合同時出現的頻度，置信度表示該藥物組合在前項出現的情況下后項出現的頻度[6]。Apriori關聯分析結果見圖3，結合支持度和置信度發現本研究中具有較強關聯性的藥物見表7，具體藥物前后項為：黃芩-黃連，水牛角-黃連，郁金-黃連，郁金-水牛角，郁金-梔子。

圖3 治療HE高頻中藥關聯分析網絡圖

表7 治療HE高頻中藥關聯規則分布(支持度≥10%，置信度≥50%)

2.6 高頻中藥可視化分析 中醫治療HE高頻中藥以大黃、郁金、石菖蒲為主，并形成了以梔子、黃芩、蒲公英、枳殼、烏梅、茯苓等為核心的藥物群(見圖4)。其中，大黃在所有高頻藥物中與其他高頻藥物共現次數最多，關聯程度最強。

圖4 治療HE高頻中藥可視化網絡分析圖

3 討論

HE屬中醫學“神昏”“鼓脹”“肝厥”等范疇，病位在腦，與肝、心密切相關，其病因病機包括素有肝病，濕熱內蘊，復感外邪，導致熱入營血，神識昏迷；或飲食不節，恣食肥甘厚膩或嗜酒日久，脾失健運，痰濕內生，日久化熱，上蒙清竅；或因黃疸、積聚、鼓脹等病失治、誤治，肝膽疏泄失常，濕熱毒邪亢盛，上入腦竅，發為神昏，概括其基本病機，當屬濕濁、濕熱、毒火蒙蔽清竅，神機失用，病性為本虛標實[7]。目前尚未形成HE的中醫診療指南或專家共識，目前，數據挖掘技術在中醫藥領域應用廣泛，在中醫藥量化、規范化方面起到一定促進作用。

藥性分析結果顯示，寒、溫、微寒性的藥物使用頻率最高，其中又以寒藥最多(35.38%)。“寒者熱之，熱者寒之”，因HE病機為火熱上擾清竅，所以用寒藥最多，又因陰陽互根，熱證日久則陰竭陽脫，需回陽固脫，但病邪本為火熱之邪，用熱藥則如火上澆油，有使火熱陽邪亢盛之虞，故溫藥回陽固脫，而不用熱藥，《仁齋直指方》云：“治熱以涼，治寒以溫，但中病即止，矯枉則過正也。”HE病性為本虛標實，而大寒藥物往往攻伐正氣，會導致患者正氣虛脫，病情加重，因此亦不用大寒之藥。在藥味方面，苦味藥使用最多，其次為辛、甘、酸味藥，苦味藥“能泄、能燥、能堅陰”，本研究中苦味藥具有清瀉火熱之邪(如黃連)、瀉降氣逆(如枳實)、通泄大便(如大黃)、燥濕、瀉火存陰(如黃柏)等作用。另外，苦入心，心主神明，苦味藥也可清心。《素問·臟氣法時論》曰“肝欲散，急食辛以散之”“肝苦急，急食甘以緩之”。肝屬木，喜條達而惡抑郁，HE患者痰瘀互結，阻塞肝疏泄之通道，“木郁達之”，所以可采用具有發散作用的辛味藥，辛開苦降，調暢氣機，代表藥如柴胡。甘味藥入脾，用甘藥意在先安未受邪之地，代表藥如甘草[8]。本研究的藥味分布規律也符合《金匱要略》中“夫肝之病,補用酸,助用焦苦,益用甘味之藥調之”的治療原則。歸經方面，結果顯示藥物多入肝、胃、脾、心、大腸經，頻率均在10%以上。李鄭生教授認為，肝、脾、胃均位于人體中焦，三者互相依存，互相影響，肝、脾之氣主升，胃氣主降，同為人體氣機升降的樞紐，因此三者病理上也緊密相關，在內科雜病的治療中，應將三者視為一個總體[9]。劉渡舟也曾提出：“肝胃之氣，本又相同，一臟不和，則兩臟皆病。”其治法重在疏肝、健脾、和胃。張錫純認為心腦相通，共主神明，并在《醫學衷中參西錄》中強調：“神明之體藏于腦，神明之用發于心。”[10]因此治療HE應選用入心經之藥物，且功效多為清心開竅。現代醫學提出了肝-腸軸學說，認為治療肝病應保護腸黏膜穩態及屏障功能，減少通過腸道進入門脈系統的毒物，如減少HE患者腸道菌群間接產生的血氨，可減輕衰竭肝臟的負擔，進一步使進入大腦的氨減少，減輕對于中樞神經系統功能的損害，而肝-腸軸與腦-腸軸的中介在于大腸[11]，本研究中入大腸經的藥物多為瀉下藥，能清腸降濁，代表藥物為大黃。

藥物功效分析結果顯示，清熱、攻下、理氣、開竅、利濕五大功效最為常用。根據HE病機為濕熱毒邪亢盛的特點，常用功效為清熱、攻下。清熱藥子類中應用較多的藥物分別為清熱瀉火藥(如梔子)，以清瀉三焦火熱毒邪為主，以及清熱燥濕藥，經典清熱燥濕藥“三黃”(大黃、黃芩、黃連)全部包含在本研究的高頻藥物中，主要治療濕熱蘊結，既瀉毒火又清濕熱。攻下藥主要為大黃、芒硝，二者同走手足陽明經，大黃偏于蕩滌腸胃，芒硝偏于軟堅化結，均有助于清除腸道毒熱，減輕肝臟解毒負擔。而針對清竅蒙蔽的病機特點，治宜理氣，開竅，利濕。理氣藥主要為理脾和胃藥，其中代表藥為厚樸、枳實，以降逆為主，調暢氣機，符合前文所述肝、脾、胃同治理論。開竅藥其性走竄，能通竅開閉，蘇醒神識，為治療HE要藥，本研究中以石菖蒲、冰片為代表。利濕藥以通泄水道、利水滲濕為主要作用，出現頻率較高的有淡滲利濕藥薏苡仁和清熱利濕藥滑石，若脾虛水濕證候明顯的患者，“徒清熱則濕不退，徒祛濕則熱愈熾”，正如葉天士所言：“濕去熱孤，而后清熱。”利濕藥可輔助清熱燥濕藥祛濕。

藥物使用頻次分析結果顯示，高頻藥物中前5依次為：大黃、石菖蒲、厚樸、郁金、烏梅。大黃苦寒，瀉熱攻積之力尤專，不僅可蕩滌腸胃毒邪，更兼解毒之效，善清血分之熱，有清心醒腦之功，為濕熱黃疸之要藥，現代藥理研究表明，大黃可促進膽汁分泌、膽囊收縮，松弛膽道括約肌，其中多種成分可阻止肝細胞凋亡，促進肝細胞再生，減輕炎性損傷，解除微循環障礙[12]。石菖蒲化濕豁痰，開竅醒神，《時病論》謂之“治溫邪竄入心包而致神昏譫語”，《神農本草經》謂之“開心孔，通九竅”[13]。厚樸燥濕、行氣、消積，為瀉中焦實滿之氣分藥，因氣行則濕化，氣行則清得升，濁得降，神識自醒。郁金行氣解郁，清心開竅，又能清熱涼血。烏梅味極酸，可引諸藥入肝經，《神農本草經》謂之“主下氣……安心”，邪傳厥陰、木郁化火者皆可用。

藥物聚類分析結果顯示，聚類共有4個組合。組合1為茵陳-虎杖-梔子-牡蠣，為茵陳蒿湯與茵陳虎杖湯的變方，兩方均可清熱利濕退黃，均為治療黃疸的名方，對于濕熱內蘊的各類肝病有良好療效[14-15]。組合2為茯苓-黃芩-水牛角，黃芩-茯苓為蒿芩清膽湯中藥物組合，黃芩-水牛角(犀角)為清瘟敗毒飲中核心藥對，前者和解少陽，清膽利濕，和胃化痰，后者清熱解毒，氣血兩清。組合3可認為由黃連溫膽湯化裁而來，功效為清熱燥濕利膽，與丹參、冰片伍用涼血清心開竅。組合4核心組合中枳實-厚樸-赤芍為《醫學傳燈》中經典方劑柴胡化滯湯的重要成分，可治“風溫，喘渴多睡，四肢不收”。雖最初用于治療風溫，但其描述癥狀與HE昏迷前期頗為類似，并具有熱邪入里的病機，方中枳實-厚樸-赤芍三藥相配，消食化滯，破氣化痰；伍以赤芍、蒲公英清熱活血解毒；烏梅引諸藥入肝經，共奏破氣消滯、清熱解毒之功。

藥物關聯性分析結果顯示，最常用藥對為黃芩-黃連，亦為清熱燥濕經典藥對，二者皆為苦寒之品，黃芩善清上焦之熱，又能入肝、膽經，清肝利膽，還可入血分，清血熱。黃連入心、胃二經，善清中焦之熱。二者合用可治療中上二焦實火熱毒所致神昏譫語、高熱煩躁。

綜上所述，本研究通過數據挖掘技術探究中藥治療HE的用藥規律，結果顯示，中藥治療HE以清熱祛濕、理氣開郁、開竅醒神為主，重視肝、脾、胃同治。本研究以期能為HE的中醫治療提供一定參考，協助改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質量。