理肺通絡方聯合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎臨床研究

田新磊，朱 珊，趙文錦，祝志朋

(1.河南省中醫院 兒科，河南 鄭州450000；2.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000)

肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是由于感染肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)病原體而引起的肺炎，是兒童社區獲得性肺炎的常見類型之一[1]。其臨床表現主要為發熱，陣發性、刺激性咳嗽，甚至出現氣促喘憋、呼吸困難等[2]。目前，大環內酯類藥物是治療兒童MPP的常用藥物，其中阿奇霉素為治療肺炎支原體肺炎的一線用藥，但由于其存在胃腸道反應等副作用，且有耐藥現象增多的趨勢[3]，故西醫治療本病時的臨床療效受到一定影響。中醫學將本病歸屬于“肺炎喘嗽”范疇，其病機關鍵為肺氣郁閉，結合小兒“陽常有余”的體質特點，感邪易從熱化，故臨證以“風熱閉肺型”肺炎喘嗽最為多見。針對風熱閉肺型肺炎喘嗽屬肺炎支原體肺炎者，本研究在運用阿奇霉素序貫治療的基礎上，聯合理肺通絡方進行中西醫結合治療，系統觀察和評價理肺通絡方聯合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎的臨床療效。IL-4、IL-8、IL-10均屬于Th2細胞分泌因子，可在一定程度上反映機體免疫應答和炎癥反應情況，與肺炎支原體感染病情具有相關性[4]。因此，對相關指標的評價，可為理肺通絡方的臨床療效提供試驗基礎，可為治療兒童肺炎支原體肺炎提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自2020年10月至2021年3月在河南省中醫院兒科住院的符合風熱閉肺型肺炎支原體肺炎中西醫納入標準的80例患兒為研究對象，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各40例。治療組中男22例，女18例，平均年齡(4.94±1.68)歲；對照組中男24例，女16例，平均年齡(4.89±1.71)歲；經統計學分析組間年齡及性別比較均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經河南省中醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 西醫診斷標準參照《諸福棠實用兒科學》[5]，即發熱、咳嗽、肺部細濕啰音，血清肺炎支原體抗體IgM：陽性，胸片確診為肺炎。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《兒童肺炎支原體肺炎中西醫結合診治專家共識》(2017年版)[6]中肺炎喘嗽風熱閉肺型證候診斷標準，主要癥狀及體征：發熱、咳嗽、咽紅、肺部體征；次要癥狀及體征：氣急、有汗、口微渴、咯痰色黃；舌脈：舌紅、苔黃、脈浮數。主癥具備，次癥兼有兩項及以上，參考舌脈象確診。

1.3 納入標準

年齡在3～7歲；符合上述中西醫診斷標準；患兒法定監護人知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

已經參加其他藥物臨床研究的臨床觀察者；合并有基礎疾病者；合并重癥感染者。

1.5 治療方法

兩組患兒均給與阿奇霉素針(其仙)(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，按照10 mg/kg/d，最大量為0.3 g/d)靜滴，1次/d，治療5 d，停4 d，改為阿奇霉素干混懸劑(希舒美)(輝瑞制藥有限公司)同等劑量口服，1次/d，共3 d。發熱時予布洛芬口服液退熱治療。

1.5.1 治療組 口服理肺通絡方(炙麻黃3 g、黃芩10 g、石膏30 g、苦杏仁6 g、桑白皮10 g、炒紫蘇子6 g、姜半夏6 g、丹參10 g、蟬蛻6 g、五味子6 g、炙甘草6 g)。用法用量：1劑/d，分2次溫服(廠家：華潤三九制藥股份有限公司中藥免煎顆粒)。連續服用12 d。

1.5.2 對照組 口服小兒肺熱咳喘顆粒。主要成分：炙麻黃、苦杏仁、生石膏、甘草、黃芩、連翹、板藍根、魚腥草、知母、麥冬。用法用量：每次3 g，3次/d，溫水沖服(廠家：海南葫蘆娃制藥有限公司；規格：3 g/袋)。連續服用12 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 治療前后癥狀體征總積分 臨床各單項癥狀體征按等級積分，主要癥狀體征按病情輕、中、重分別記2、4、6分，依次為：①發熱：低熱(37.5～37.9 ℃)、中度發熱(38～38.9 ℃)、高熱(≥39 ℃)；②咳嗽：時有短暫咳嗽、陣發性咳嗽、頻繁咳嗽；③咽紅：咽紅、咽中度充血、咽明顯充血；④肺部體征：肺部少量細濕啰音、肺部中等量細濕啰音、肺部大量細濕啰音。次癥(氣急、有汗、口微渴、咯痰色黃)按有無分別記0、1分。記錄治療前及治療后癥狀體征總積分并統計分析。

1.6.2 血清炎癥因子 分別于治療前后取患兒空腹靜脈血3 mL，用ELISA法檢測血清炎癥因子IL-4、IL-8及IL-10。

1.6.3 療效評價標準 療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，分為臨床痊愈、顯效、有效、無效，即臨床痊愈：療效指數≥95%；顯效：70%≤療效指數<95%；有效：30%≤療效指數<70%；無效：療效指數<30%。療效指數=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前積分]×100%。

2 結果

2.1 療效比較

對照組患兒40例，其中痊愈21例，顯效5例，有效5例，無效9例，總有效率77.50%；治療組40例，痊愈28例，顯效7例，有效2例，無效3例，總有效率92.50%；治療組總有效率高于對照組，具有統計學差異(P<0.05)，提示理肺通絡方的綜合療效優于小兒肺熱咳喘顆粒。見表1。

表1 兩組患兒療效評價 (n)

2.2 兩組患兒治療前后癥狀體征總積分比較

治療前，兩組患兒癥狀體征總積分經獨立樣本t檢驗(P>0.05)，差異無統計學意義，具有可比性；治療后，兩組患兒癥狀體征總積分與治療前比較均下降，且經t檢驗，P<0.05，提示兩組患兒治療方法均可改善風熱閉肺型肺炎支原體肺炎癥狀及體征；治療組癥狀體征總積分小于對照組，經t檢驗，P<0.05，提示理肺通絡方減少癥狀體征總積分優于小兒肺熱咳喘顆粒。見表2。

表2 兩組患兒治療前后癥狀體征總積分比較 分)

2.3 兩組患兒主癥及體征消失時間比較

治療組患兒發熱、咳嗽、肺部啰音、住院天數均小于對照組患兒(P<0.05)，差異具有統計學意義，提示理肺通絡方在改善患兒發熱、咳嗽、肺部啰音癥狀方面優于小兒肺熱咳喘顆粒，且能縮短住院時間；兩組患兒咽紅消失的時間比較無明顯差異，P<0.05，提示兩種藥物在改善患兒咽紅癥狀方面無明顯差異。見表3。

表3 兩組患兒主癥及體征消失時間比較

2.4 兩組治療前后血清炎癥指標水平比較

兩組患兒治療后血清炎癥細胞因子IL-4、IL-8、IL-10水平均較治療前下降，且治療組下降更明顯(P<0.05)，差異具有統計學意義，表明在血清炎癥指標改善方面，理肺通絡方優于小兒肺熱咳喘顆粒。見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥指標水平比較

2.5 兩組患兒不良反應比較

對照組患兒不良反應主要包括頭暈頭痛、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹、食欲不振，總發生率為20%；治療組患兒發生的主要不良反應為頭暈頭痛及皮疹，總發生率為5%，低于對照組，提示兩組患兒治療方法在減輕頭暈頭痛及皮疹的不良反應方面無差異，但理肺通絡方在改善消化道不良反應(惡心嘔吐、腹痛腹瀉、食欲不振)方面可能優于小兒肺熱咳喘顆粒。見表5。

表5 兩組患兒不良反應比較 (n)

3 討論

肺炎支原體是一種介于細胞和病毒之間的非典型病原體，是導致兒童呼吸道感染的常見病原體之一。調查發現，3～15歲兒童的社區獲得性肺炎中有8%～40%是由MP感染引起的[8]，目前針對支原體感染主要予以大環內酯類藥物進行常規治療，因此類藥物的不合理應用，肺炎支原體對該類藥物的耐藥現象日益增多[9]。中西醫結合治療該病則可有效緩解和改善臨床癥狀，發揮中藥替代及增強抗炎效果的作用，降低耐藥率。肺炎支原體肺炎屬于中醫肺炎喘嗽范疇。其病因為外邪犯肺，表證未解，入里化熱，煎灼津液，煉液成痰而使肺絡閉阻，肺氣郁閉，出現發熱、咳嗽、氣急、鼻煽、痰鳴等；肺絡閉阻，氣血運行不暢，則出現瘀血，致脈絡瘀阻，出現咳嗽、痰喘反復，病情遷延難愈。“熱、痰、瘀”為其主要病理因素。

理肺通絡方是河南中醫藥大學朱珊教授在“麻杏石甘湯”合“桑白皮湯”的基礎上，以“肺絡”理論為指導，結合臨床實際而擬。該方以炙麻黃、黃芩為君，炙麻黃辛溫，辛散溫通，可使肺氣宣暢，咳喘得平；黃芩苦寒，入肺經，清瀉肺火及上焦實熱，消痰利氣，定咳喘，與炙麻黃相伍，一寒一熱，一升一降，宣肺散邪，瀉肺平喘，共為君藥。石膏辛寒，辛可使肌透邪外出，寒可清泄肺熱；苦杏仁主入肺經，味苦微溫，肅降中兼有宣發之功，理肺氣，止咳平喘；桑白皮平喘，能清瀉肺中實火及肺中水氣；炒紫蘇子性辛溫，長于降氣，降逆化痰；四藥合用共為臣藥，能辛散解表，驅邪外出，宣發肅降，解郁閉之肺氣，清熱而不涼遏，化痰而不助熱，宣降得宜，寒熱共濟。姜半夏性溫味辛，燥濕化痰，降逆止嘔；丹參活血祛瘀，使血行氣行，開郁閉之肺氣；五味子益氣生津，上斂肺氣，下滋腎陰；蟬蛻甘寒，疏散肺經風熱，解痙通絡，四藥合用，能化痰祛瘀通絡而不傷正，共為佐藥。炙甘草味甘性平，既祛痰止咳，補脾益氣，又可調和藥性，有佐使之效。全方以葉天士“絡以通為用，以辛為泄”的思想為指導，方中藥物涵蓋了辛溫通絡、辛苦通絡、蟲類通絡等治法，以理肺為理念，從肺絡氣血運行的角度辨證治療MPP，旨在清解肺中之郁熱，宣降郁閉之肺氣，疏通閉阻之肺絡。

Th2細胞在MP致病過程中起主要作用，急性MP感染后，可導致MPP患兒Th1細胞分化受抑制，而Th2細胞分化占優勢的免疫失衡狀態[10]。IL-4、IL-8、IL-10均屬于Th2細胞分泌因子。IL-4在細胞免疫調節中作用重要，其水平不僅能代表Th2細胞的功能，還可間接反映機體的免疫狀態[11]。IL-4的高表達可促進Th2細胞分化，導致細胞及體液免疫亢進，進而引起MP感染及肺外器官與系統的免疫損傷[12]。研究表明，IL-4不僅參與MPP的免疫反應過程，IL-4還在MPP發病機制中作用突出，IL-4水平在MPP急性期升高，且與患兒病情呈正相關，病情越重其水平越高，治療后則降低[13]。IL-8是由上皮細胞、內皮細胞等多種細胞產生的趨化因子，是介導炎癥組織纖維化的主要細胞因子，影響氣道黏膜表面膠原物質的沉積。由于支原體感染主要侵犯支氣管壁和肺泡壁，感染后可誘導氣道上皮細胞大量生成IL-8，引起中性粒細胞聚集，產生損傷及炎癥反應，引起肺間質損傷[14]。研究表明，IL-8對細胞內氧化還原平衡極為敏感，通過抑制IL-8的分泌，可減輕MP感染所致的肺組織病理損傷[15]。IL-10是一類具有較強抗炎作用的細胞因子[16]。它能活化T細胞，促進相關細胞免疫因子釋放。當機體受到支原體侵襲時，Th2細胞會釋放出大量的IL-10，進而抑制TNF-α、IL-6、IL-8的過度釋放，通過對促炎因子的控制，進而減輕炎癥瀑布反應對機體造成的損害[17]。研究表明，在MPP中，IL-10高水平表達提示機體免疫調節失控，這可能與MPP的發病機制有關，也說明在MPP中，抑炎反應與促炎反應同樣強烈[18]。此外，現代研究表明，麻杏石甘湯不僅可緩解肺炎支原體肺炎患兒臨床癥狀，可減輕甚至抑制機體炎癥反應，還具有提高機體免疫功能的作用[19]，如麻黃堿及苦杏仁中的豆甾醇、甘草酸等，均可通過調節炎性細胞因子的表達抑制炎癥反應。

肺炎支原體作為一種非典型的病原體，其導致的肺炎支原體肺炎發病機制較為復雜，且病程相對較長，故可導致病情易反復及遷延難愈。目前，臨床長期使用大環內酯類藥物治療MPP，增加了耐藥率，減弱了該類藥物治療該病的優勢，而中醫藥在治療該病中的優勢日益突顯。因此，臨床治療兒童MPP時，提倡中西醫結合治療[20]。本研究結果表明，運用阿奇霉素序貫療法聯合理肺通絡方治療肺炎支原體肺炎療效明顯，不僅能減輕機體炎癥反應，改善臨床癥狀，而且可減輕大環內酯類藥物引起的胃腸道不良反應。由于本研究樣本量偏小，觀察周期短，未進行肺炎支原體抗體滴度復測及比較，今后應繼續積累病例，進行大樣本研究，以進一步明確該方在肺炎支原體轉陰方面的優勢。