糖尿病腎病治療進展

李佳穎，鐘智威，蔣紅雙

(廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，廣西南寧 530007)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是一種以持續(xù)性白蛋白尿和估算的腎小球濾過率(eGFR)下降為特征的臨床綜合征，為我國及大部分發(fā)達國家終末期腎病的重要病因，并與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率顯著增加相關。2020年中華糖尿病學會調查顯示，我國20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，如不及時治療，腎臟病變將不可逆轉，且藥物治療效果欠佳，預后不良。因此，DN的早預防、早診斷、早治療，對于延緩DN進展尤為重要。本文將針對糖尿病腎病治療方面的新進展進行綜述。

1 發(fā)病機制

高血糖在DN的發(fā)病機制中起著關鍵作用，包括高血糖對腎臟早期和晚期的影響。首先，高血糖可以引起細胞內的代謝改變，即通過改變葡萄糖代謝物、脂肪酸和氨基酸的比率、線粒體呼吸鏈功能和呼吸鏈蛋白的解偶聯(lián)引起細胞的改變。此外，在病理狀態(tài)下，DN患者持續(xù)的高糖狀態(tài)可造成體內糖基化終末產物(AGEs)生成顯著增加，同時腎功能損傷引起AGEs清除減少，最終導致AGEs在體內大量蓄積，進一步加重了腎臟損傷。其次，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活可以引起血壓調節(jié)紊亂、鈉水平衡被破壞，造成腎小球出現(xiàn)“三高”狀態(tài)，即高血壓、高灌注、高濾過，從而導致腎臟進行性破壞，最終造成腎臟纖維化，與DN的發(fā)生密切相關。近年來，大量研究證實炎癥機制參與了DN的發(fā)病，并且與其他機制密切相關，如AGEs與晚期糖基化終末產物受體(RAGE)之間相互作用，可激活多種細胞內信號的級聯(lián)放大反應，從而引發(fā)炎癥反應。當機體血糖升高時，RAAS中的主要活性產物AngⅡ被激活，活化的AngⅡ可以誘導活性氧(ROS)生成增多引起足細胞凋亡，還可以通過上調轉化生長因子-β(TGF-β)促進腎小球間質纖維化，最終引發(fā)DN。近年來，許多研究均支持DN患者的管理應側重于嚴格的血糖控制及抗高血壓治療的觀點。一項國外的隨機對照試驗研究顯示強化血糖控制可預防2型糖尿病患者的終末期腎病。而在一項以DN大鼠為模型的研究中，RAAS阻斷劑可改善腎功能和減少間質纖維化，并降低腎促纖維化因子水平，可直接阻止成纖維細胞的激活。

2 藥物治療

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種由腸道分泌的內源性肽類激素，可與受體結合促進胰島素分泌。GLP-1在生理狀態(tài)下可以誘導腎小球過度濾過，而GLP-1受體激動劑可以抑制腎小球高濾過，從而改善腎臟的血流情況，最終起到保護腎臟的作用。GLP-1受體激動劑還可以通過激活蛋白激酶A(PKA)和產生環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，從而防止腎臟過度氧化應激。按照藥代動力學特點，可將GLP-1受體激動劑分為短效(如艾塞那肽、利昔那肽)、長效(利拉魯肽)、超長效(如杜拉魯肽、艾塞那肽長效釋放劑)。目前臨床上最常用的GLP-1受體激動劑為利拉魯肽，其通過保護血管內皮、抑制縮血管因子釋放及血小板活化等途徑以減輕糖尿病腎病患者的微血管并發(fā)癥。陶婭等人采用利拉魯肽治療糖尿病腎病患者證實了以上觀點。除此之外，利拉魯肽還有血糖控制、降低血脂水平的作用。國外一項隨機對照試驗將2型糖尿病患者隨機分為對照組(利拉魯肽1.8 mg/d)和安慰劑組治療并隨訪12周，最終接受利拉魯肽治療的患者蛋白尿減少32%。另一項研究顯示，GLP-1受體激動劑能有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖水平，且優(yōu)于安慰劑及其他口服降糖藥組。IDORN等研究表明，經治療后，利拉魯肽組透析依賴性終末腎衰竭(ESRD)患者的HbA1c水平較基線期有所下降。PRATLEY等研究發(fā)現(xiàn)索馬魯肽在改善2型糖尿病患者的血糖控制和減輕體重方面優(yōu)于杜拉魯肽。MUSKIET等研究顯示，利西拉肽可顯著降低大量白蛋白尿患者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。綜上，DN是由葡萄糖依賴性和非依賴性機制發(fā)展而來，包括氧化應激和炎癥，GLP-1受體激動劑已被證明對這些因素有明確影響。近期研究表明GLP-1在多個器官起調節(jié)炎癥的作用，包括腎臟和血管。當cAMP-PKA途徑激活，可減少糖尿病患者腎臟中ROS的產生，而GLP-1受體的激活會刺激cAMP-PKA途徑，具有抗氧化作用，因此，GLP-1可能通過此途徑起到腎臟保護作用。另外，GLP-1受體激動劑已被證實具有抗動脈粥樣硬化的作用，其主要通過調節(jié)糖脂代謝、體重及血壓間接發(fā)揮作用。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose transporter 2，SGLT2)為一種高容量、低親和力的鈉-葡萄糖共轉運蛋白，存在于近曲小管細胞的管腔表面，其負責90%的葡萄糖重吸收，通過抑制近端腎小管重吸收，導致尿糖排泄增加和血糖水平降低。2型糖尿病患者由于長期處于血糖水平過高狀態(tài)，會引發(fā)微血管基底膜增厚、微循環(huán)障礙，隨著糖尿病病程延長，微血管基底膜增厚逐漸加重，并出現(xiàn)微血管玻璃樣變。SGLT2抑制劑是一類新型降糖藥物，現(xiàn)階段我國上市的SGLT2抑制劑主要有恩格列凈、達格列凈、卡格列凈。近年來，多項研究均證實SGLT2抑制劑不僅具有心臟、腎臟保護作用，還有降低體重、控制血糖、降低蛋白尿等作用，推薦SGLT2抑制劑作為治療2型糖尿病患者的優(yōu)先選擇藥物。MOSENZON等研究表明，使用達格列凈治療合并多種心血管危險因素或已確診為心血管疾病的2型糖尿病患者，可明顯降低因終末期腎病或其他腎臟疾病引起的死亡風險。PERKOVIC等研究結果顯示，卡格列凈可顯著降低患者肌酐加倍、終末期腎病或腎病心血管死亡復合終點的發(fā)生風險，同時可降低蛋白尿的發(fā)生風險。CHAN等招募了11 769名2型糖尿病患者，經SGLT2治療3個月后，患者的eGFR可下降30%以上，且隨著時間推移，平均eGFR在6個月后變得穩(wěn)定。張志勇等研究結果顯示達格列凈能降低DN患者體重、BMI、收縮壓和尿蛋白。YU等對患有慢性腎臟病(CKD)的成人2型糖尿病患者進行了SGLT2抑制劑的隨機對照試驗，結果顯示SGLT2抑制劑能有效降低此類患者的肌酐水平。

SGLT2抑制劑的常見不良反應包括泌尿生殖道感染、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒、血容量不足、靜脈血栓等，最常見的不良反應主要為泌尿生殖道感染，也有極少數(shù)酮癥酸中毒和骨折的病例。有研究表明，SGLT2抑制劑雖然可以降低2型糖尿病患者低血糖和急性腎損傷的發(fā)生率，但仍會有泌尿系感染的風險。然而，目前尚缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)支持SGLT2抑制劑會增加尿路感染的風險。

二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑也是一種新型2型糖尿病藥物，亦被稱為格列汀類藥物，具有較低的低血糖發(fā)生及體重增加的風險。其中利格列汀對糖尿病腎病尤其重要，它是唯一不在尿液中排泄的化合物，其主要排泄途徑為膽道和胃腸道。

國外一項研究表明使用利格列汀治療糖尿病腎病大鼠，可在不影響血糖水平的情況下，降低蛋白尿及減緩腎臟的纖維化損傷。MATSUI等在糖尿病大鼠模型上進行研究，結果顯示利格列汀可以阻斷AGEs及其受體(RAGE)的水平，并減少蛋白尿及降低機體氧化應激的程度。此外，有研究將DN患者隨機分為對照組(甘精胰島素注射液治療)和試驗組(利格列汀聯(lián)合甘精胰島素注射液治療)，其數(shù)據(jù)顯示試驗組的治療有效率明顯高于對照組。也有研究表明利格列汀的血糖控制效果好，不僅不會加重腎功能損傷，同時還可降低胰島素用量，亦無發(fā)生低血糖的風險。因此，通過動物實驗及相關臨床試驗，已證實利格列汀可以通過降低氧化應激來降低血糖，同時也具有腎臟保護作用。

盡管GLP-1類似物、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑等新型降糖藥在DN的保護作用方面取得了很大進展，但仍需聯(lián)合腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑治療。當血管緊張素轉換酶>300 mg/g，高達88%～96%的DN患者合并高血壓。目前，針對DN患者推薦的血壓目標值為140/80 mmHg，使用RAS阻斷劑已成為治療糖尿病腎病的基礎策略。RAS系統(tǒng)主要由腎素、腎素原、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ及醛固酮組成，RAS阻斷劑能阻止腎素、腎素原的酶活性，阻斷血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ的生成，且降低醛固酮水平，最終抑制RAAS系統(tǒng)的過度激活。KDOQI指南及美國糖尿病學會(American diabetes association，ADA)均建議高血壓合并蛋白尿患者給予ARB/ACEI治療，ARB和ACEI已被證實是目前臨床上早中期DN的一線治療藥物，不僅可有效控制血壓，減少尿蛋白，還能有效延緩腎功能惡化。QIAO等在對3909例慢性腎功能不全患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，在eGFR降至30 mL·min·(1.73 m)以下的6個月內，繼續(xù)使用ACEI或ARB治療，可能會減少心血管事件及全因死亡的風險。有研究顯示，使用前列地爾聯(lián)合ACEI(如福辛普利)、ARB(如厄貝沙坦)治療DN時，患者各項腎功能指標得到明顯改善，具有較高的安全性和臨床使用價值。因此，在血壓控制良好的情況下，RAS抑制劑可以改善腎功能，降低蛋白尿及發(fā)生心血管事件的潛在風險。

醛固酮可激活鹽皮質激素受體(MR)，而鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA)可以阻斷由MR介導的鈉離子重吸收和MR在上皮(如腎臟)或非上皮(如心臟和血管)組織中的過度激活，避免MR過度激活導致纖維化和炎癥反應。MRA分為非選擇性和選擇性兩種，前者以螺內酯為代表，后者以依普利酮、非奈利酮等為代表。非奈利酮是一種新型的非甾體選擇性MRA，亦稱為芬尼酮或芬稀酮，由醛固酮和皮質醇激活并調節(jié)基因轉錄。與螺內酯相比，非奈利酮可以減少DN患者的蛋白尿，并且能降低高鉀血癥的發(fā)生風險。在近年的一項針對2型糖尿病患者合并大量蛋白尿及低eGFR的研究中，非奈利酮以劑量依賴性方式減少蛋白尿，且因其導致發(fā)生高鉀血癥的風險低至1.7%。目前，非奈利酮用于治療DN患者的安全性和有效性的研究已進行到Ⅲ期臨床試驗，初步的臨床試驗結果均能達到主要的臨床試驗終點。

近年來，中醫(yī)藥在治療糖尿病腎病方面逐漸顯示出一定的優(yōu)勢。中醫(yī)學認為，糖尿病腎病屬于“尿濁”“關格”“虛勞”“腎消”“水腫”“消渴”范疇。病機為氣陰兩虛、消渴日久、耗津傷氣，長此以往則血瘀絡阻、腎元受損，最終出現(xiàn)氣陰兩虛之證，屬標實本虛。張媛媛等采用益腎通絡湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療DN，結果顯示，其不僅能明顯減輕患者各項中醫(yī)證候，還能改善患者腎功能的各項指標，顯著提升了治療效果。另一項研究采用加味杞菊地黃湯治療肝腎陰虛兼血瘀證的DN患者，結果亦表明中藥治療DN可有效改善臨床癥狀、糖脂代謝紊亂及腎功能，同時降低血清VEGF、IGF-1、TGF-β1水平，從而減輕腎臟微血管病變。馬德睿等研究顯示，西藥聯(lián)合大黃附子湯灌腸治療，DN患者的肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白下降更明顯，說明中西醫(yī)結合治療DN有較好的臨床療效。

3 展望

DN是導致終末期腎病的主要病因，其患病率高，目前尚缺乏規(guī)范化的治療方法。近幾年來，ADA增加了2型糖尿病早期聯(lián)合治療的建議，以延長治療失敗的時間。盡管我們對GLP-1類似物、SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑、RAS抑制劑等新型藥物的腎臟保護機制認知正在逐步提高，但基礎科學研究仍然落后。總之，需根據(jù)患者病情制定個體化的治療方案，以提高患者的生活質量。