AHDC1基因突變致Xia-Gibbs綜合征1例報告并文獻復習

覃瑩瑩，甘劍光，蔡霞

（1.玉林市第一人民醫院兒童康復醫學科，廣西玉林537000；2.玉林市第一人民醫院腎內科，廣西玉林537000）

Xia-Gibbs綜合征（XGS）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，其特征是智力低下、全面發育遲緩、語言障礙、大腦結構/功能異常、肌張力低下、睡眠障礙、面貌異常、喉軟化等[1-2]。該綜合征是由AHDC1基因突變所致神經系統發育障礙疾病，AHDC1基因位于1號染色體1p36.11，由7個外顯子組成。該病在中國人群中報道較少，現整理玉林市第一人民醫院兒童康復醫學科接診的1例AHDC1基因突變患兒的臨床資料，并結合相關文獻分析，探討XGS的診斷和基因突變特點，為臨床早期診斷提供基礎資料。

1 病例報告

1.1 一般資料

女，2017年9月21日出生，因“發育落后”于2019年5月首診，就診時不會翻身，不會坐，不會爬，不會抓物。母孕時24歲，G1P1，足月順產，患兒出生體重3 000 g，出生時無窒息搶救史。父母非近親結婚，無智力異常，否認家族遺傳病史及孕期異常。首診時查體:營養良好；神志清，反應遲鈍，表情呆滯；特殊面貌：寬額，眼距寬，上斜眼，耳位低；四肢肌張力低，雙足外翻、膝過伸、X型腿、拇指內收；心、肺、腹無異常；皮膚無異常；外生殖器無異常。頭顱MR提示額葉小、額部腦溝裂增寬、兩側腦室前角飽滿、胼胝體薄。

首診格塞爾發育量表（GDS）評估結果為大運動2.8個月，精細運動3個月，適應能力2.2個月，社交行為2.8個月,語言能力3個月，提示極重度發育遲緩。粗大運動功能測量（GMFM）量表各個能區得分：A～E區分別為49%、17%、0、0、0，粗大運動功能分級系統（GMFCS）分級V級。

1.2 全外顯子組檢測

征得家長知情同意后，采集患兒及其父母靜脈血，進行全外顯子組測序，發現AHDC1基因c.2136delC位點移碼突變，該突變導致p.V712fs蛋白編碼異常，其父母相同位點均無突變，為新發突變（圖1）。

圖1 患兒家系AHDC1的基因測序圖

1.3 診斷及預后

根據患兒特殊面容、肌張力低下、全面發育遲緩、言語障礙等臨床表現，結合基因檢測結果，確診為Xia-Gibbs綜合征。

經我院兒童康復醫學科綜合康復治療結合家庭康復訓練4個月后，患兒可獨立行走數步。持續康復訓練及隨訪至3歲6個月，患兒能主動抓物，獨立行走距離增加，能雙手扶欄上下臺階，但肌張力仍較低，肢體欠協調，易摔到。語言能力較差，能模仿數個單詞及疊詞發音，GDS評估結果為大運動19.5個月，精細運動15個月，適應能力15個月，社交行為15個月，語言能力15個月，提示重度發育遲緩；GMFM量表各個能區得分：A～E區分別為100%、100%、95%、74%、25%，GMFCS分級V級。S-S法言語發育遲緩評估結果為患兒理解處于3-2圖片階段，表達處于3-1手勢語階段。

2 文獻復習

檢索國內外文獻，以“Xia-Gibbs syndrome”“AHDC1”為關鍵詞檢索PubMed，以“Xia-Gibbs綜合征”、“AHDC1”為關鍵詞檢索中國知網和萬方數據知識服務平臺，檢索時間均為建庫至2021年7月15日。以基因診斷為確診標準，共篩選出21篇英文文獻[1-21]及3篇中文文獻[22-24]。包括本例在內目前共51例AHDC1基因致Xia-Gibbs綜合征患者。

51例患者確診年齡4個月～55歲，男30例、女21例，臨床表現主要為發育遲緩100%（51/51），特殊面貌82.4%（42/51），肌張力低下88.2%（45/51），共濟失調41.2%（21/51），癲癇27.5%（14/51），孤獨癥25.5%（13/51）。喂養困難、喉軟骨軟化、睡眠障礙、脊柱側彎、眼球震顫、卵圓孔未閉、腎盂積水，異常行為問題（攻擊、自殺、注意力缺陷多動等）等臨床表現亦有少量報道。

3 小結

Xia-Gibbs綜合征是近年發現的遺傳性疾病。Goyal等[15]統計，XGS的發病率約為活產嬰兒100萬分之一，目前只有少數成年XGS報道。XGS主要臨床特征是特殊面貌、發育落后、肌張力低下，與其他智力發育障礙患者表現類似，目前診斷工具為基因全外顯子組測序，其基因表型仍未明確[20]。

與XGS相關的AHDC1基因變異接近終末區N，包含一些參與DNA結構修飾、信號傳輸、液體和電解質轉移的保守區域[4]。將人類AHDC1基因與小鼠、斑馬魚和西部爪蛙AHDC1基因的蛋白序列進行比對，發現兩個保守區域。保守區域1含有兩個AT-hook DNA結合基序，分別位于密碼子396-408和544-556，該結構域是DNA結合基序，可將蛋白質固定在DNA的AT-rich序列上。保守區域2位于C-末端，含C-末端PDZ結合區，該區可與含PDZ區蛋白相互作用，調節多個生物學過程[16,24]。目前已報道的XGS基因突變大部分為截斷突變后導致蛋白質縮短，突變后的蛋白不包含保守結構2[20]。據文獻報道，導致XGS的基因突變70%為移碼突變[24]。該文報告的AHDC1基因c.2136delC（p.V712fs）移碼突變，豐富了XGS的基因突變圖譜。

ARID1A和FOXG1是另外兩個與人類嚴重發育障礙相關的基因。AHDC1基因的表達水平和表達模式更類似于多內含子的ARID1A，而非無內含子的FOXG1。由此推測，AHDC1的UTRs內含子對發育過程中基因轉錄和表觀遺傳調控具有重要的意義，其在神經系統中廣泛表達，對神經系統功能的影響較為明顯。

筆者對檢索到文獻報道進行統計顯示，XGS的共同特征包括發育遲緩（100%）、特殊面貌（82.40%）、肌張力減退（88.2%）和共濟失調（41.2%）。Gumus[2]報告的1例土耳其患者，除了常見癥狀外，還存在短頭畸形、小頭畸形、顱縫早閉。目前文獻報道中年齡最大的患者為55歲男性，該成年人特征為巨頭畸形、瞼裂狹窄、大耳且厚、寬嘴、上頜骨發育不全、皮膚松弛、脊柱畸形，無成年男性低沉音調，嚴重智力障礙，有明顯行為問題，明顯共濟失調和頻繁摔倒[12]。

25.5 %的患者有孤獨癥表現，Vecchia等[18]報道了1例7歲XGS患兒，其表現為特殊認知和行為特征，是沒有智力障礙的高功能自閉癥譜系障礙。文獻報道的XGS患者大部分有智力障礙，相當比例的XGS患者表現出自閉癥癥狀或被診斷為自閉癥譜系障礙。文獻報道的XGS患者的精神異常行為還包括攻擊性和自殘行為。

多數患者磁共振成像可見胼胝體發育不全或發育不良、髓鞘化延遲或低髓鞘化、腦白質軟化、腦回畸形和囊性病變等腦部異常[6]。本例先證者磁共振成像表現以額葉小、胼胝體薄為主。

XGS的治療目前無特效方法，盡早及持續的運動、認知、言語康復訓練可提高患者各項功能。該研究患兒經過運動療法、物理治療等康復訓練和使用矯形器后，在3歲時實現無支撐站立和短距離行走，在3歲8個月大時，能夠獨立長距離行走。接近XGS患者行走的中位數（2.5歲）[15]。康復訓練后GMFM的五個能區均有顯著改善，證明XGS患兒可從運動療法、物理治療等康復訓練中獲益。