貧血對(duì)中晚期胃癌術(shù)后患者預(yù)后的影響

蔡慧敏 楊榮蓉 孫雨情 張忠文 高 超

胃癌是全球第五大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是全球第三大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。近年來(lái)，血源性生物學(xué)標(biāo)志物逐漸成為評(píng)估和預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的方便的、經(jīng)濟(jì)有效的預(yù)后指標(biāo)。研究表明，貧血是影響結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素[2]。骨髓受累、腫瘤相關(guān)失血、細(xì)胞因子介導(dǎo)的紊亂在癌癥相關(guān)性貧血的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用[3]。而血紅蛋白對(duì)中晚期胃癌術(shù)后患者的臨床價(jià)值仍不清楚。為此，本研究對(duì)中晚期胃癌術(shù)后患者治療前發(fā)生貧血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，并對(duì)治療前后出現(xiàn)貧血對(duì)中晚期胃癌術(shù)后患者的預(yù)后影響進(jìn)行分析，探討貧血對(duì)中晚期胃癌術(shù)后患者預(yù)后的影響。

對(duì)象與方法

1.一般資料：收集筆者醫(yī)院2015年1月～2018年12月經(jīng)病理組織學(xué)檢查首次確診的中晚期胃癌患者163例，根據(jù)患者治療前有無(wú)貧血分為貧血組(n=93)和非貧血組(n=70)。貧血組患者輕度、中度、重度貧血分別為55例(59.1%)、25例(26.9%)、13例(14.0%)。非貧血組的患者治療后隨訪期間出現(xiàn)貧血48例(68.6%)，輕度、中度、重度分別為36例(75.0%)、8例(16.7%)、4例(8.4%)。采用2017年國(guó)際抗癌聯(lián)盟UICC第8版TNM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床分期為Ⅲ期及Ⅳ期首診胃癌患者;②年齡≥18歲；③無(wú)其他危及生命的各系統(tǒng)疾病；④首診全部行胃切除術(shù)；⑤術(shù)后均行6個(gè)周期的奧沙利鉑+替吉奧方案化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次確診為中晚期胃癌患者；②血液系統(tǒng)疾病或其他疾病引起的貧血及近期給予鐵劑、維生素B12等藥物替代療法或輸血治療的患者；③隨訪資料不全患者。

2.資料收集：記錄患者初診時(shí)年齡、性別、身高、體重、吸煙飲酒史，基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)、分化程度、原發(fā)病灶部位、胃切除范圍、消化道重建方式、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、血紅蛋白(Hb)、CEA、CA724。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2),中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板-淋巴細(xì)胞比值(PLR)=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。隨訪記錄患者初診后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年、5年的Hb。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，且通過(guò)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào):XYFY2021-KL194),所有患者均簽署知情同意書(shū)。

3.貧血標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn),貧血定義為女性血紅蛋白<110g/L, 男性<120g/L。根據(jù)CTC-AE5.0版標(biāo)準(zhǔn)將貧血分為:100g/L≤輕度貧血<120g/L，80g/L≤中度貧血<100g/L，重度貧血<80g/L。

4.隨訪:采用電話和門(mén)診隨訪的方式，獲得患者的總生存期，隨訪截至2021年5月。總生存期(overall survival，OS)的定義為確診為中晚期胃癌至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

結(jié) 果

1.一般資料比較:貧血組與非貧血組患者吸煙、飲酒、糖尿病、冠心病人數(shù)所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。貧血組女性、非高血壓人數(shù)所占比例明顯高于非貧血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組患者年齡、BMI、分化程度、原發(fā)病灶部位、白蛋白、NLR、CEA、CA724水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。貧血組的PLR水平高于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 中晚期胃癌患者治療前是否貧血的臨床病理特征比較[n(%)]

2.生存情況:163例患者的隨訪時(shí)間為0～79個(gè)月，中位隨訪27個(gè)月。單因素分析顯示，性別、PLR、初始是否貧血，治療后是否貧血與預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。85例男性患者中位OS為31個(gè)月(95% CI：27.742～34.258個(gè)月)，78例女性患者中位OS為27個(gè)月(95% CI：22.155～31.845個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)；73例PLR<154的患者中位OS為33個(gè)月(95% CI：26.536～39.464個(gè)月)，90例PLR≥154的患者中位OS為27個(gè)月(95% CI：22.354～31.646個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，詳見(jiàn)表2。其中年齡、BMI、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、分化程度、貧血程度、原發(fā)病灶部位、胃切除范圍、腫瘤直徑、消化道重建方式、NLR、CEA、CA724與預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)，詳見(jiàn)表3。70例治療前非貧血患者中位OS為35個(gè)月(95% CI：28.316～41.684個(gè)月)，93例貧血患者中位OS為27個(gè)月(95% CI：21.828～32.172個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；初始非貧血患者70例，22例治療后未出現(xiàn)貧血患者的中位OS為60個(gè)月(15.423～104.577個(gè)月)，48例治療后出現(xiàn)貧血患者的中位OS為30個(gè)月(20.432～39.568個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，詳見(jiàn)表4。多因素分析顯示，性別(RR=1.437,95% CI:1.004～2.056，P=0.048)、治療前是否貧血(RR=1.768,95% CI:1.212～2.578，P=0.003)、治療后出現(xiàn)貧血 (RR=1.935，95% CI:1.025～3.652，P=0.042)與中晚期胃癌預(yù)后相關(guān)，詳見(jiàn)表5、圖1。

圖1 生存曲線A.163例不同性別患者的生存曲線；B.163例初始是否貧血的生存曲線；C.70例治療后是否貧血患者的生存曲線

表2 中晚期胃癌術(shù)后患者OS的單因素分析

表3 不同手術(shù)方式的中晚期胃癌術(shù)后患者OS的單因素分析

表4 貧血對(duì)中晚期胃癌術(shù)后患者OS的單因素分析

表5 中晚期胃癌生存預(yù)后的多因素COX分析

討 論

貧血是胃癌常見(jiàn)并發(fā)癥。與患者的表現(xiàn)狀態(tài)、認(rèn)知功能、生存水平下降有關(guān)[6～8]。本研究比較了貧血與相關(guān)臨床病理特征之間的關(guān)系。結(jié)果顯示中晚期胃癌貧血的發(fā)生與性別、PLR、血壓有關(guān)。女性貧血發(fā)生率(67.9%)較男性(47.1%)更高。一般來(lái)說(shuō)，成年貧血在女性中更為常見(jiàn)。女性貧血的發(fā)生率高可能是女性月經(jīng)導(dǎo)致的血液儲(chǔ)備不足引起的[3]。PLR是全身炎癥的標(biāo)志物，其水平的升高與腫瘤侵襲性增加相關(guān),腫瘤細(xì)胞高表達(dá)或與貧血相關(guān)[9]。而高血壓患者往往伴隨甘油三酯高、BMI高、營(yíng)養(yǎng)狀況較好等，這可能是高血壓患者不易出現(xiàn)貧血的原因。另有研究發(fā)現(xiàn)，全胃切除、糖尿病、低BMI患者貧血發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度較高。全胃切除術(shù)后胃腸道解剖結(jié)構(gòu)改變和相關(guān)胃腸道生理改變是貧血高發(fā)的原因[10，11]。由于鐵釋出和鐵吸收不足，全胃切除患者也普遍存在缺鐵性貧血[12]。糖尿病增加了癌癥預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[13]。高糖化血紅蛋白(HbA1c)的晚期胃癌患者通過(guò)增加胰島素抵抗影響葡萄糖代謝，預(yù)后明顯更差[14]。BMI反映了患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，可能通過(guò)影響鐵、維生素B12和葉酸等礦物質(zhì)的攝入而導(dǎo)致貧血[13]。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，腫瘤≥5cm時(shí)，預(yù)后更差[15]。本研究中并未發(fā)現(xiàn)上述因素與貧血有顯著的相關(guān)性，這可能與早期臨床資料記錄缺失相關(guān)。

單因素生存分析顯示，初診貧血患者中位OS為27個(gè)月，而非貧血患者的中位OS為35個(gè)月，貧血患者的生存獲益明顯較差。初始貧血患者與非貧血患者的3年生存率分別為52.1%、64.1%，5年生存率分別為24.3%、48.1%。多因素進(jìn)一步分析顯示胃癌中晚期患者無(wú)論是初始貧血還是治療后出現(xiàn)貧血，預(yù)后較無(wú)貧血患者都更差。為了進(jìn)一步探究貧血程度對(duì)預(yù)后的影響，本研究進(jìn)一步將初診貧血患者分為輕度、中度、重度貧血，中位生存期分別為30、21和15個(gè)月，而治療后出現(xiàn)輕度、中度、重度貧血患者中位生存期分別為30、29和16個(gè)月，可以看到不同程度貧血的生存期有一定差異，尤其是重度貧血生存期較輕度、中度貧血生存期明顯縮短，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這可能與樣本量較小及選擇偏倚有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究予以證實(shí)。

貧血與預(yù)后不良的關(guān)系可能由多種因素引起。低Hb患者更容易出現(xiàn)多項(xiàng)并發(fā)癥[16]。貧血造成血紅蛋白載氧不足,腫瘤缺氧誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄,HIF-1調(diào)節(jié)的基因產(chǎn)物(即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、促紅細(xì)胞生成素、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和糖酵解酶)促進(jìn)了腫瘤存活、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。在乳腺癌中HIF-1的上調(diào)已被證明能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)腫瘤對(duì)放射和化療的抵抗力[18]。此外，缺氧可以通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞的基因和克隆選擇來(lái)誘導(dǎo)腫瘤的侵襲和進(jìn)展[19]。貧血導(dǎo)致的低氧微環(huán)境不僅可以直接增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性和加速轉(zhuǎn)移，還可以通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組改變的機(jī)制引起化療和放療的耐藥性[20]。既往對(duì)于結(jié)腸癌預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，缺鐵可能會(huì)阻礙癌癥的免疫監(jiān)視，改變腫瘤的免疫微環(huán)境，助長(zhǎng)癌癥的發(fā)展[21,22]。本研究繼續(xù)將治療前后出現(xiàn)貧血患者的中位OS進(jìn)行組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.201)。治療前后出現(xiàn)貧血對(duì)患者的生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究有一定局限性。由于是回顧性研究，受到與數(shù)據(jù)收集相關(guān)的典型偏差的影響。在資料收集過(guò)程中由于患者的血清鐵蛋白水平、轉(zhuǎn)鐵蛋白、維生素B12等數(shù)據(jù)缺乏，未將貧血類型納入考量。另外，胃癌治療已進(jìn)入綜合治療時(shí)代。Dubsky等[19]研究認(rèn)為，Hb水平可預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)初次化療的反應(yīng)，血紅蛋白水平<12g/dl的患者對(duì)細(xì)胞毒治療的反應(yīng)較差。本研究過(guò)程中沒(méi)有討論治療方式與血紅蛋白變化的關(guān)系可能會(huì)造成研究結(jié)果的不全面和偏差。

綜上所述，女性、貧血是影響Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，不同貧血程度對(duì)預(yù)后影響程度仍需進(jìn)一步研究予以證實(shí)。