學齡期兒童難治性肺炎支原體肺炎早期預測模型的建立

葉洪舟 朱焰 施明杰

難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP）是指應用大環內酯類抗生素1周或以上，患兒仍有高熱，并且臨床癥狀和影像學表現持續加重的肺炎。RMPP不僅會引起呼吸系統局部炎癥，還會引起肺外并發癥，甚至危及生命[1]。因此，如何有效的盡早識別和干預RMPP成為研究的熱點。目前關于RMPP早期預測的研究多為回顧性研究，在臨床上應用具有一定的局限性，需要前瞻性的研究來構建預測模型并在臨床上進一步驗證。本研究旨在分析兒童RMPP發生的危險因素，并建立早期預測模型，為防治該病提供數據支持。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年5月1日至2020年4月30日在湖州市第一人民醫院住院的肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）學齡期兒童307例，根據最終病情發展情況分為RMPP組109例和普通肺炎支原體肺炎（genearal Mycoplasma pneumoniae pneumonia,GMPP）組198例。MPP診斷標準：持續發熱、咳嗽、呼吸增快等表現，并且X線胸片異常；咽拭子或肺泡灌洗液肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae,MP）核酸（PCR）檢測陽性[2]。RMPP診斷標準：MPP患兒，經大環內酯類抗生素正規治療7 d及以上，臨床癥狀加重、仍然發熱、肺部影像學所見加重[3]。所有患兒納入標準：（1）年齡 6～14周歲；（2）體溫：耳溫＞37.5 ℃；（3）發熱時長＞48 h；（4）患兒監護人簽署參與本研究的知情同意書。排除標準：（1）非呼吸道感染原因所致發熱；（2）患有先天性免疫功能缺陷、嚴重的呼吸循環系統疾病、慢性肺部疾病、腎臟或肝臟疾病、心血管疾病及結締組織疾病等基礎疾病；（3）長期使用全身激素或免疫抑制劑；（4）阿奇霉素、米諾環素、多西環素、甲基強的松龍過敏；（5）起病前2個月內有MP感染史、使用大環內酯類抗生素史；（6）資料不全；（7）患兒家長或患兒要求退出。RMPP組患兒男55例、女54例，年齡（9.41±1.93）歲；GMPP組患兒男98例、女100例，年齡（9.52±2.01）歲；兩組患兒性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 臨床資料收集 記錄所有患兒的性別、年齡、既往疾病情況、近期的呼吸道感染史以及大環內酯類抗生素使用情況等；記錄所有患兒的臨床癥狀與體征，包括發熱、咳嗽、氣促、發紺、胸悶、喘息、寒戰、肺部濕啰音等；記錄所有患兒肺外并發癥發生情況。

1.3 實驗室檢查 所有患兒在入院24 h內采集靜脈血，測定WBC、中性粒細胞百分比（neutrophilicgranulocyte,NE）、CRP、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）水平，并對所有患兒進行咽拭子MP核酸耐藥基因檢測。采用深圳邁瑞5390全自動血球分析儀檢測血常規和CRP，CRP陽性臨界值為＞8 mg/L；采用微流控免疫熒光法（微點生物I300全自動免疫熒光分析儀）檢測PCT，陽性臨界值為＞0.5 μg/L；采用日本日立7600全自動生化分析儀（配套原裝試劑）檢測LDH，陽性臨界值為＞300 U/L。咽拭子MP核酸耐藥基因檢測委托杭州美聯生物有限公司。

1.4 影像學檢查 根據胸部正位X線片或者胸部CT平掃來確定肺部炎癥情況，包括有無胸腔積液、肺實變、肺不張、胸膜增厚。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析影響RMPP發生的危險因素。在多因素logistic回歸分析的基礎上，借助R軟件建立預測RMPP的Nomogram模型。采用ROC曲線評估WBC、CRP等指標預測RMPP的效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床癥狀與體征比較 兩組患兒發熱、咳嗽、氣促、喘息等發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；RMPP組發紺、胸悶、寒戰、肺外并發癥發生率均高于GMPP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床癥狀與體征比較[例（%）]

2.2 兩組患兒實驗室檢查和影像學檢查結果比較兩組患兒胸膜增厚發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但 RMPP組患兒 WBC、CRP、PCT、LDH、NE、MP核酸耐藥突變比例均高于GMPP組，肺不張、肺實變、胸腔積液發生率均高于GMPP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒實驗室檢查和影像學檢查結果比較

2.3 影響RMPP發生的多因素分析 以上述單因素分析有統計學差異的13項指標作為自變量，以RMPP為因變量，進行多因素logistic回歸分析，結顯示WBC、CRP、PCT、LDH、NE和MP核酸耐藥突變是影響RMPP發生的危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 影響RMPP發生的多因素logistic回歸分析

2.4 RMPP早期預測模型的建立 在多因素logistic回歸分析的基礎上，借助R軟件建立預測RMPP的Nomogram 模型（圖1），該模型含有 WBC、CRP、PCT、LDH、NE及MP核酸耐藥突變6項指標，其中MP核酸耐藥突變可使RMPP發生風險評分增加25.0分；WBC每增加2×109/L，RMPP發生風險評分增加5.0分；CRP每增加5 mg/L，RMPP發生風險評分增加11.5分；PCT每增加0.2 μg/L，RMPP發生風險評分增加4.0分；LDH每增加150 IU/L，RMPP發生風險評分增加6.0分；NE每增加10個百分點，RMPP發生風險評分增加7.0分。ROC曲線顯示，WBC、CRP、PCT、LDH、NE及 MP核酸耐藥突變預測RMPP的AUC分別為0.685、0.921、0.842、0.759、0.693和0.907，各項均＞0.5，說明6項指標對于RMPP有一定的預測價值，見圖2和表4。

圖1 RMPP的Nomogram預測模型

圖2 6項指標預測RMPP的ROC曲線

表4 6項指標預測RMPP的AUC、靈敏度和特異度

3 討論

兒童RMPP具體發病機制目前尚不明確[4-5]，尚無特異性指標早期提示RMPP的發生，只有當大環內酯類藥物治療1周后效果欠佳時才診斷[6]。同時RMPP常常病情進展迅速而且遷延難愈，若能早期發現及早使用有效的藥物甚至實施支氣管鏡肺泡灌洗術，可以更快的緩解癥狀，減少住院時間和費用。因此，了解其危險因素并及早干預至關重要。筆者團隊前期研究發現，RMPP患兒年齡明顯大于普通MPP患兒，不同年齡組預測指標存在明顯差異[7]。為了更加精準地預測RMPP，本研究選擇了學齡期兒童這一年齡段來進行研究。

本研究發現，兩組患兒胸膜均有增厚，RMPP組患兒WBC、CRP、PCT、LDH、NE、MP核酸耐藥突變比例均高于GMPP組，肺不張、肺實變、胸腔積液發生率均高于GMPP組，與曲百娜等[8]、劉曉梅等[9]研究一致。MPP患兒常常在發熱1周左右免疫反應達到高峰，RMPP發熱時間超過1周，所以相比GMPP更容易引起免疫損傷。NE、CRP增高也是反映RMPP組炎癥情況更嚴重，雖然NE和CRP是炎癥反應的非特異性指標，但常春霞[10]研究顯示，CRP≥40 mg/L為RMPP發生的獨立危險因素，吳素麗等[11]研究發現預測RMPP患兒的CRP臨界值為12.19 mg/L，然而都說明CRP的升高值得關注。PCT是反映細菌感染的特異性指標，RMPP組患兒由于發熱時間長，MP毒素常可引起纖毛功能障礙，呼吸道黏膜損傷，導致呼吸道清除病原體能力下降，從而更易合并細菌感染，故PCT可能會高于GMPP組。李玉娟[12]研究表明熱程、阿奇霉素治療時間長、有肺外并發癥和血清CRP、PCT、LDH水平高是RMPP發生的獨立危險因素，與本研究基本一致。同時，RMPP患兒較GMPP更易出現免疫反應，從而引起心肌等肺外組織損害，作為組織損傷的標志物之一的LDH也會升高。大環內酯類抗生素耐藥也是RMPP發病機制之一，有研究發現兒童MP的耐藥基因突變率為84.7%，而且耐藥基因突變后更容易發生感染[13]，與本研究結果一致。

本研究結果也提示RMPP較GMPP更容易出現肺不張、肺實變、胸腔積液。RMPP發熱時間長，大環內酯類抗生素治療效果不佳，同時過多的毒素導致纖毛功能受損，易誘發痰栓堆積阻塞呼吸道引起肺不張，大面積實變和肺不張可以刺激胸膜，誘發肺炎旁胸腔積液，進而導致RMPP較GMPP后期治療的成本增加。

多因素logistic回歸分析發現WBC、CRP、PCT、LDH、NE和MP核酸耐藥突變是影響RMPP發生的獨立危險因素，與國內外現有報道基本一致[14-15]。本研究進一步在以上因素的基礎上建立預測RMPP的Nomogram模型，同時以上6項指標在預測RMPP的ROC曲線的AUC值均＞0.5，預測效能較高，說明這些指標在早期預測RMPP的發生方面有一定的價值，故臨床上可以在MPP患兒中關注這些指標的情況，能夠更早的發現RMPP的發生，及時給予干預治療，或可改變臨床的進程，減少并發癥的發生。

綜上所述，發熱時長、WBC、CRP、PCT、LDH、NE及MP核酸耐藥突變是影響RMPP發生的獨立危險因素，在臨床上需要高度重視。本研究在此基礎上建立了早期預測模型，能夠一定程度上預測疾病的發展情況，及時干預對阻斷病情進展、改善患兒預后和減少并發癥發生有重要意義。