替莫唑胺聯(lián)合調(diào)強適形放療對高級別腦膠質(zhì)瘤術后患者血清指標與預后的影響

劉 晨，姚俊朝，張 祥，王壘壘，金治賓

（滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 滄州 061000）

腦膠質(zhì)瘤作為常見的一種顱內(nèi)神經(jīng)上皮惡性腫瘤，其病理分級為Ⅰ ~ Ⅳ，其中Ⅲ、Ⅳ級為高級別腦膠質(zhì)瘤，與低級別相比，高級別腦膠質(zhì)瘤惡性程度高，癌細胞增殖速度快。手術切除是高級別腦膠質(zhì)瘤的主要治療方式，但術后患者極易在短期內(nèi)復發(fā)，因此術后輔助治療尤為關鍵。調(diào)強適形放療主要根據(jù)患者具體情況設定針對性治療方案，術后殺傷殘留腫瘤細胞，有效控制腫瘤細胞的增殖、轉移，延長患者生存期，但不是所有腫瘤細胞對放射線都敏感，因此單純放療預防術后復發(fā)的效果有限[1]。替莫唑胺通過對脫氧核糖核酸（DNA）堿基的強甲基化產(chǎn)生抗癌作用，具有起效快、抗腫瘤活性廣、生物利用度高等特點，在惡性腫瘤的治療中應用廣泛，可輔助放療應用[2]。本研究旨在探討高級別腦膠質(zhì)瘤術后患者采用替莫唑胺聯(lián)合調(diào)強適形放療對其血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、肝細胞生長因子（HGF）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機數(shù)字表法將2020年1月至12月滄州市中心醫(yī)院收治的110例高級別腦膠質(zhì)瘤患者分為兩組，各55例。對照組患者中男性30例，女性25例；年齡40~62歲，平均（47.46±3.02）歲；星形膠質(zhì)細胞瘤27例，間變性少突膠質(zhì)細胞瘤15例，混合性膠質(zhì)瘤13例；腫瘤最大直徑2~7 cm，平均（4.43±0.56） cm；病理分級[3]：Ⅲ級36例，Ⅳ級19例。觀察組患者中男性32例，女性23例；年齡38~61歲，平均（46.89±2.78）歲；星形膠質(zhì)細胞瘤29例，間變性少突膠質(zhì)細胞瘤14例，混合性膠質(zhì)瘤12例；腫瘤最大直徑2~6 cm，平均（4.38±0.30） cm；病理分級：Ⅲ級34例，Ⅳ級21例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）》[4]中的相關診斷標準者；病理檢查分級均為Ⅲ ~ Ⅳ級者；經(jīng)檢查生命體征平穩(wěn)者等。排除標準：有既往腦出血病史者；有放化療禁忌證者；患嚴重心血管疾病者等。滄州市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準本研究，且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法術后2~4周手術切口愈合后，對照組患者接受調(diào)強適形放療：患者保持仰臥位，使用熱塑面罩將頭部固定，并進行磁共振成像系統(tǒng)[西門子（深圳）磁共振有限公司，型號：MAGNETOM Altea]掃描（頭頂至上頸部層距、層厚各3 mm），勾畫固定靶向治療區(qū)域（靶區(qū)、危險器官）后制定具體的治療計劃，腫瘤靶區(qū)（GTV）：手術殘余病灶及術后殘腔；臨床靶區(qū)（CTV）：在GTV邊界外擴2.0~2.5 cm及周邊水腫帶；計劃靶區(qū)（PTV）：CTV外擴0.4 cm。通過劑量體積直方圖對治療計劃進行優(yōu)化評價，勾畫腦干、脊髓、垂體及晶體等正常危及器官，95%等計量曲線覆蓋PTV，經(jīng)復位驗證后實施放療，使用醫(yī)用電子直線加速器（蘇州雷泰醫(yī)療科技有限公司，型號：VenusX）進行X線分割照射，第一階段CTV外擴2.0~2.5，2 Gy/次，5次/周，待達50 Gy后修改CTV至GTV外擴1.0~1.5，2 Gy/次，5次/周，共治療6周后結束治療，放療的總量固定為60 Gy。

在此基礎上，觀察組患者聯(lián)合替莫唑胺治療，放療前1~2 h口服替莫唑胺膠囊（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060880，規(guī)格：100 mg/粒），75 mg/（m2·d），服用6周，放療周期結束4周后，再使用替莫唑胺輔助化療6個周期，以28 d為1個治療周期（連續(xù)服用5 d，停藥23 d），第1周期的服用劑量為150 mg/（m2·d）；從第2周期開始可根據(jù)患者的耐受程度調(diào)整為200 mg/（m2·d），若患者治療過程中血小板計數(shù)＜100×109/L、中性粒細胞＜1.5×109/L，則下1個周期減少50 mg/m2劑量，但不得低于100 mg/m2。兩組患者均于治療結束后3個月回院復查。

1.3 觀察指標①臨床療效：根據(jù)入院放療時的MRI報告與治療結束出院3個月后復查的MRI報告對比，統(tǒng)計患者的臨床療效，其中治療后患者所有的病灶較治療前均完全消失且連續(xù)4周以上未出現(xiàn)新的病灶判定為完全緩解；治療后患者病灶的兩徑之和較治療前減小＞50%判定為部分緩解；治療后患者病灶兩徑之和較治療前減小≤ 50%或增大≤ 25%，且無新病灶出現(xiàn)為疾病穩(wěn)定；治療后患者出現(xiàn)新的病灶或者病灶的長徑增大＞25%判定為疾病進展[5]。臨床客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②血清VEGF、EGF、HGF水平：采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血3 mL，制備血清（通過離心機以3 000 r/min轉速離心15 min），采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清VEGF、EGF、HGF水平。③免疫功能：采血方法同②，依據(jù)流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。④不良反應：統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應（惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；本研究計量資料數(shù)據(jù)經(jīng)S-W法檢驗證實服從正態(tài)分布，以(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后3個月，觀察組患者的客觀緩解率與疾病控制率（47.27%、72.73%）均顯著高于對照組（29.09%、52.73%），差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平比較( ±s)

表2 兩組患者血清VEGF、EGF、HGF水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；EGF：表皮生長因子；HGF：肝細胞生長因子。

組別 例數(shù) VEGF(ng/L) EGF(ng/L) HGF(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 280.13±12.03 154.46±10.63* 130.25±20.12 82.23±8.79* 1 546.26±200.13 289.73±22.15*觀察組 55 279.84±12.11 102.46±9.44* 128.79±19.48 45.78±7.71* 1 579.96±192.57 175.46±15.44*t值 0.126 27.126 0.387 23.120 0.900 31.387 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者免疫功能指標比較治療后兩組患者外周血CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著低于治療前，但觀察組顯著高于對照組；外周血CD8+百分比均顯著高于治療前，但觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標比較( ±s)

表3 兩組患者免疫功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 55 60.98±5.41 52.41±5.23* 38.74±3.36 26.48±2.02* 25.46±3.64 30.69±3.67* 1.55±0.36 0.87±0.08*觀察組 55 61.41±5.57 56.46±5.01* 38.81±3.49 32.41±3.10* 25.58±3.55 27.88±4.19* 1.59±0.42 1.07±0.02*t值 0.411 4.147 0.107 11.886 0.175 3.741 0.536 17.987 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較比較兩組患者不良反應總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

浸潤性生長是高級別腦膠質(zhì)瘤最為突出的生物學表現(xiàn)，腫瘤細胞向周圍組織浸潤使得腫瘤病灶界限消失，且神經(jīng)系統(tǒng)解剖結構復雜，導致手術往往難以全部切除腫瘤病灶，殘留腫瘤病灶易導致術后復發(fā)。術后臨床常用調(diào)強適形放療作為輔助手段，其采用多野分散照射技術，亦可精確定位病灶，減少正常組織與危及器官的照射劑量，從而在消除殘留病灶的同時，盡量避免周圍正常組織受到輻射損傷，從而減少術后腫瘤的復發(fā)。然而高級別腦膠質(zhì)瘤對放療的敏感性欠佳，且因血腦屏障的存在易對放療的效果產(chǎn)生影響，進而不足以控制腫瘤的復發(fā)，單獨應用效果受限[6]。

研究顯示，腫瘤組織可釋放多種免疫抑制因子，使患者機體處于免疫抑制狀態(tài)，放療在殺傷消滅腫瘤細胞的同時也可對機體正常的免疫機制造成損傷，加重機體的免疫抑制[7]。替莫唑胺為烷化劑 - 咪唑四嗪類衍生物，可透過血腦屏障進入腦脊液，在病灶部位形成有效的血藥濃度，不經(jīng)肝臟代謝便能夠促使腫瘤細胞DNA甲基化，阻止細胞增殖，促使其凋亡，發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果，從而控制局部腫瘤進展，改善患者的免疫功能，且不易出現(xiàn)較為嚴重的不良反應，應用于術后患者治療中具有較高的安全性[8]。本研究中，治療后，相較于對照組，觀察組患者的客觀緩解率與疾病控制率、外周血CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值均顯著升高，外周血CD8+百分比顯著降低，而兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明替莫唑胺聯(lián)合調(diào)強適形放療輔助高級別腦膠質(zhì)瘤術后治療，相較于單獨采用調(diào)強適形放療，能夠顯著改善機體的免疫抑制狀態(tài)，且不增加不良反應的發(fā)生，安全性良好。

高級別腦膠質(zhì)瘤具有浸潤性、彌漫性的特點，VEGF與受體結合后，可增強病灶內(nèi)血管生長能力，進而驅動腫瘤細胞浸潤性生長，加重惡性程度；HGF過表達可提高細胞外基質(zhì)的降解速度，提高腦膠質(zhì)瘤細胞的增殖、侵襲能力，加重患者病情；EGF與表皮生長因子受體（EGFR）結合后，可引起細胞膜或胞內(nèi)酪氨酸殘基特異蛋白激酶從失活轉變?yōu)榛钚孕问剑瑥亩せ钕掠味喾N細胞信號傳導通路而促進腦膠質(zhì)瘤細胞的生長[9]。替莫唑胺可攻擊腫瘤細胞的DNA，損害DNA烷化基，阻止鳥嘌呤上第6位氧原子尋找到行配對的堿基，阻礙DNA復制，從而阻止腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡或自噬，有效改善VEGF、EGF、HGF水平[10]。本研究中，治療后觀察組患者的血清VEGF、EGF、HGF水平均顯著低于對照組，表明高級別腦膠質(zhì)瘤患者術后應用替莫唑胺聯(lián)合調(diào)強適形放療能夠降低血清VEGF、EGF、HGF水平，促進病情恢復。

綜上，在調(diào)強適形放療的基礎上，聯(lián)合替莫唑胺輔助化療高級別腦膠質(zhì)瘤術后患者，能夠有效降低血清VEGF、EGF、HGF水平，改善機體的免疫抑制狀態(tài)，且安全性高，療效顯著，臨床應用前景廣闊。