經尿道膀胱腫瘤切除術結合吡柔比星治療淺表性膀胱癌的療效觀察

林巧威，李龍輝，黃 銘

（高州市人民醫院泌尿外科，廣東 茂名 525200）

膀胱癌是一種泌尿生殖器官疾病，臨床表現為尿頻、尿急、排尿困難等，屬于常見的惡性腫瘤。淺表性膀胱癌又稱非肌層浸潤性膀胱癌，是膀胱癌的典型代表，復發、轉移風險較高，一旦病灶發生轉移，患者的生存率將大大降低。目前，淺表性膀胱癌的治療方式包括手術、局部或全身免疫治療、化療及放療等。其中以經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT）最為常用，TURBT術式可有效切除腫瘤病灶，患者短期內療效尚佳，但TURBT術后復發率較高[1-2]。因此，TURBT術后需要在膀胱內灌注化療藥物進行輔助治療。吡柔比星屬于新型細胞毒性抗癌藥物，為膀胱內灌注的理想藥物，其具有對腫瘤細胞敏感、膀胱上皮細胞內血藥濃度高、不良反應少的優勢[3-4]。基于此，本研究旨在探討TURBT術結合吡柔比星膀胱灌注治療淺表性膀胱癌的效果及對患者血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2018年6月高州市人民醫院收治的60例淺表性膀胱癌患者，按照隨機數字表法分為對照組（30例）和觀察組（30例）。對照組中男、女患者分別為13、17例；年齡45~78歲，平均（65.36±2.20）歲；病理學分級[5]：G1級21例，G2級9例；腫瘤分期[6]：T1期18例，Ta期12例。觀察組中男、女患者分別為12、18例；年齡46~79歲，平均（66.39±2.26）歲；病理學分級：G1級20例，G2級10例；腫瘤分期：T1期17例，Ta期13例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標準：符合《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[7]中的相關診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準，且經組織病理學檢查確診為淺表性膀胱癌者；首發且單發腫瘤者；腫瘤未轉移者；腫瘤分期為Ta~T1期患者等。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并嚴重肝、腎功能異常者；入院前有其他抗腫瘤（放療或化療）治療史者等。本研究經高州市人民醫院醫學倫理會審核批準，且患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 手術與治療方法予以對照組患者TURBT術治療：硬膜外麻醉成功后，患者取膀胱截石位，消毒鋪巾，經尿道置入wolf電切鏡，確認腫瘤位置、大小及數目等情況，明確腫瘤病灶的基底部，0.9%氯化鈉溶液循環灌注保持視野清晰，從腫瘤表面切除至基底層，腫瘤病灶基底部較小且有締時，設置電刀電切功率100 J，電凝功率60 J，切割基底部或瘤蒂，后處理深肌層、淺肌層及黏膜；若腫瘤病灶體積較大或基底廣，則封閉滋養血管，處理腫瘤蒂部暴露的瘤體，自蒂部至肌纖維將瘤體切除，后灼燒腫瘤病灶區四周20 mm內的黏膜組織。復查腫瘤部位，止血退鏡，保留導尿管，術后5~7 d取出導尿管。觀察組患者TURBT術后24 h給予吡柔比星膀胱灌注治療：TURBT方案同對照組，將30 mg注射用鹽酸吡柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20045983，規格：10 mg）加入至50 mL無菌蒸餾水中進行膀胱灌注，灌注前患者禁水4 h，將導尿管置入患者膀胱，尿液排盡后，將配置好的吡柔比星藥液進行膀胱灌注。每隔15 min更換體位，依次取仰臥位、左側臥位、俯臥位及右側臥位，前8周，1次/周，后改為1次/月，用藥至術后1年。兩組患者均隨訪觀察2年。

1.3 觀察指標①比較兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平。分別于術前、術后1年采集兩組患者空腹外周靜脈血5 mL，離心處理（轉速為3 000 r/min，時間為10 min），分離血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清VEGF、FGF、sICAM-1水平。②比較兩組患者術后復發與生存率。統計兩組患者術后2年生存情況，并于術后第1、2年進行復查，統計復發情況。③比較兩組患者不良反應發生情況，包括膀胱炎、尿痛、血尿。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[ 例(%)]表示，兩組間比較行χ2檢驗，多時間點間比較采用χ2趨勢分析；計量資料均首先進行正態性和方差齊性檢驗，若檢驗符合正態分布且方差齊，則以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平比較與術前比，術后1年兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平比較( ±s)

表1 兩組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平比較( ±s)

注：與術前比，*P＜0.05。VEGF：血管內皮生長因子；FGF：成纖維細胞生長因子；sICAM-1：可溶性細胞間黏附分子1。

組別 例數VEGF(ng/mL) FGF(pg/L) sICAM-1(ng/L)術前 術后1年 術前 術后1年 術前 術后1年對照組 30 57.34±10.56 31.11±5.42* 15.48±3.21 13.67±2.46* 193.46±32.05 95.33±12.42*觀察組 30 57.23±10.32 20.23±4.12* 15.43±3.46 7.68±1.34* 193.17±35.08 43.12±8.35*t值 0.041 8.753 0.058 11.712 0.033 19.108 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者復發率與生存率比較術后1、2年觀察組患者的復發率（6.67%、10.00%）均低于對照組（26.67%、36.67%），術后2年生存率（83.33%）高于對照組（56.67%），差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者復發率與生存率比較[ 例(%)]

2.3 兩組患者不良反應總發生率比較觀察組患者不良反應總發生率（10.00%）低于對照組（33.33%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[ 例(%)]

3 討論

淺表性膀胱癌是發生于膀胱黏膜的惡性腫瘤，TURBT術是一種經尿道微創手術，將內窺鏡通過尿道放入膀胱，切除病灶，具有創傷小、手術時間短、術后恢復快等優點，已經成為淺表性膀胱癌治療常用術式，但由于TURBT術保留膀胱的特性，術中會有殘留的小病灶，可導致術后腫瘤復發[8-9]。化療是常用于腫瘤術后的輔助治療方法，在TURBT術后進行膀胱灌注化療，能夠有效預防腫瘤復發[10]。

吡柔比星為蒽環類抗腫瘤藥物，其相對分子量大，行腔內灌注治療時藥物有效成分不經膀胱黏膜吸收，因此具有化療不良反應少的特點。吡柔比星抗腫瘤機制是通過結合DNA堿基抑制腫瘤細胞有絲分裂，并造成DNA斷裂，使癌細胞有絲分裂停留在細胞生長周期的G2期，進而發揮抗腫瘤作用[11-12]。在TURBT術后膀胱灌注吡柔比星能夠在局部形成較高的藥物濃度，吡柔比星對殘留腫瘤細胞發揮較強的殺滅作用，從而防止腫瘤病灶的擴大、浸潤，促進術后疾病緩解，抑制術后復發，并改善患者預后[13-14]。本研究結果顯示，術后1、2年觀察組患者復發率均低于對照組，術后2年生存率高于對照組，提示對于淺表性膀胱癌患者使用TURBT術結合吡柔比星治療，臨床效果好，能夠有效促進病情緩解，并降低復發率，提高生存率。

VEGF在淋巴管的生成、轉移灶新生血管的形成中具有重要意義，其主要參與淺表性膀胱癌的內皮細胞增殖和浸潤，也是導致膀胱癌預后不良的重要因素[15]。FGF可以加快人體血管內皮細胞增殖，刺激腫瘤細胞血管的形成[16]；sICAM-1屬于黏附蛋白免疫球蛋白，可維持細胞間的正常生理功能，在淺表性膀胱癌的免疫應答中具有信號轉導及放大作用[17]。本研究結果顯示，術后1年，觀察組患者血清VEGF、FGF、sICAM-1水平及不良發應總發生率均低于對照組，表明對于淺表性膀胱癌患者使用TURBT術結合吡柔比星治療，能夠有效抑制癌細胞的增長，且安全性較高。究其原因可能為，TURBT術能夠在直視下進行病灶切除，手術視野清晰，并可進行更為精細的解剖和切除，確保腫瘤完全切除，通過高頻電流可在瞬間將溫度提高至100 ℃以上，脫水氣化目標組織并凝固，完全殺死腫瘤細胞[18]；術后膀胱灌注吡柔比星，通過抑制腫瘤細胞的增殖、分裂及生長，同時誘導殘留腫瘤細胞凋亡，抑制膀胱內腫瘤病灶的浸潤、轉移、惡化等過程，還可抑制腫瘤新生血管、內皮細胞的增殖，降低癌細胞的侵襲能力，促進癌細胞凋亡[19]。此外，因吡柔比星對腫瘤上皮細胞有較好的親和力，能針對性殺滅病灶處的腫瘤細胞，且其分子量較大，藥物有效成分進入血液的量少，故引發的不良反應少，安全性較高[20]。

綜上，對于淺表性膀胱癌患者使用TURBT術結合吡柔比星治療，能夠有效抑制癌細胞的增長，促進患者病情緩解，降低復發率，提高生存率，且安全性較高，值得臨床進一步研究和推廣應用。