基于循證醫學證據和藥物經濟學模型的中成藥臨床綜合評價Δ

唐顯帥，鄭磊，張明珠，2，管玉瑤，楊靜#（.山東省立第三醫院藥學部，濟南 25003；2.徐州醫科大學江蘇省新藥研究與臨床藥學重點實驗室，江蘇 徐州 22004）

穩步開展藥品臨床綜合評價是2021年度全國藥政7項重點工作之一。國家衛生健康委員會發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》提出應從安全性、有效性、經濟性等多維度開展科學、規范的藥品臨床綜合評價工作，以更好地服務國家藥物政策決策需求，保障臨床基本用藥的供應與規范使用，控制不合理藥品費用支出，從而更高質量地滿足人民群眾的用藥需求[1]。本項目組自2017年起即聚焦于重點監控藥品的綜合評價，積極探索科學、合理的評價與管控方法，取得了一些成效[2－5]。目前，業界對中成藥進行臨床綜合評價的具體實施方法和標準尚未達成共識。鑒于此，本研究以注射用丹參多酚酸鹽等10種活血化瘀類中藥注射劑為例，利用循證醫學證據和藥物經濟學模型，對其進行了安全性、有效性與經濟性的綜合評價，旨在建立一套中成藥臨床綜合評價方法，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

本研究納入了全國合理用藥監測網統計的2016－2020年山東省監測點醫院中成藥用藥金額排名前10位的活血化瘀類中藥注射劑，包括注射用丹參多酚酸鹽、苦碟子注射液、注射用血栓通（凍干）、注射用血塞通（凍干）、銀杏內酯注射液、舒血寧注射液、注射用紅花黃色素、銀杏二萜內酯葡胺注射液、香丹注射液、丹紅注射液。對上述10種中藥注射劑進行安全性、有效性與經濟性的綜合評價。

1.1 安全性信息收集

涉及藥品安全性的信息包括：上市前藥品安全性（藥品說明書內容）及相對安全性（與同類產品比較）信息；上市后藥品安全性（不良事件/不良反應）及相對安全性（與同類產品比較）信息。具體根據藥品說明書中不良反應、注意事項等相關信息，檢索國內外文獻、官方通報信息（如美國FDA和我國國家藥品監督管理局官網發布的信息）等相關資料，包括藥品的臨床研究（含上市前及上市后）、上市后安全性研究以及在特殊人群（兒童、老人、妊娠期婦女、哺乳期婦女及肝腎功能異常患者）中的使用情況，收集與該藥品相關的安全性信息，最后匯總，待評價。

1.2 有效性證據收集

對待評價藥品進行文獻證據檢索，文獻權威性遵循：診療規范＞臨床指南＞專家共識。將推薦強度分為“強推薦”和“弱推薦”2個等級，應用GRADE系統將證據分為4個層級——A級證據：嚴謹的Meta分析/系統綜述，大型、多中心、隨機對照的臨床研究；B級證據：一般質量的Meta分析，小型、單中心、隨機對照的臨床研究，病例-對照研究，隊列研究；C級證據：無對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點；D級證據：其他。

1.3 經濟性信息收集及研究方法

有關藥物經濟性的基本信息包括：藥品在醫院的銷售價格、日均藥品費用、例均療程費用、醫保報銷比例等（數據來源于山東省藥械集中采購平臺掛網價格）。將上述基本信息匯總后，參考《中國藥物經濟學評價指南2020》綜合判斷藥物應用的經濟價值，根據所獲得的藥物治療方案的成本、效果指標，計算不同方案之間的成本-效果比和增量成本-效果比。采用TreeAge Pro Version 2021軟件構建決策樹模型[6]，通過模型分析結果預測該藥品遠期的經濟性[7－8]。

1.4 統計學處理

采用Stata 17軟件進行單組率的Meta分析，若I2≤50%，則認為不存在異質性或異質性程度較小，使用固定效應模型；若I2＞50%，則認為存在異質性，使用隨機效應模型。

1.5 評價維度與權重的確定

由藥學、臨床醫學、護理、醫保、經濟學等方面的專家組成的專家評價工作小組，采用衛生技術評估（health technology assessment，HTA）結合客觀評價（the system of objectified judgement analysis，SOJA）法，運用多屬性評分工具，建立包含藥品有效性、安全性、經濟性三大方面的藥品評價體系，評價的維度及權重由專家組成員通過專家調查法（即Delphi法）和SOJA法，并參考《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》[9]確定，再綜合循證醫學證據及藥物經濟學評價結果確定最終分值[10－11]。有效性總分為20分，重點考察藥品的臨床使用效果；安全性總分為10分，重點考察藥品在臨床使用時的安全性，主要通過常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版分級判斷待評價藥品發生的不良反應及其嚴重程度；經濟性總分為20分，重點考察藥品的成本-效果。具體評分標準見表1。

表1 藥品循證證據評價量化計分表

2 結果

2.1 安全性證據匯總

10種活血化瘀類中藥注射劑的安全性證據見表2。

表2 10種活血化瘀類中藥注射劑的安全性證據

2.2 有效性證據匯總

按照證據等級對10種活血化瘀類中藥注射劑的循證文獻證據進行評價，并按成分相近的品種進行匯總整理，見表3～表6。

表3 舒血寧注射液、銀杏內酯注射液、銀杏二萜內酯葡胺注射液的有效性證據a

表4 丹紅注射液、香丹注射液和注射用紅花黃色素的有效性證據

表5 注射用血栓通（凍干）、注射用血塞通（凍干）的有效性證據

表6 注射用丹參多酚酸鹽和苦碟子注射液的有效性證據

2.3 藥物經濟學模型構建及評價結果

按照適應證不同，將10種活血化瘀類中藥注射劑分為3組進行藥物經濟學評價——組1（4種藥物）為注射用丹參多酚酸鹽、苦碟子注射液、注射用血栓通（凍干）、注射用血塞通（凍干）治療冠心病的成本-效果分析；組2（3種藥物）為銀杏內酯注射液、銀杏二萜內酯葡胺注射液、舒血寧注射液治療腦梗死的成本-效果分析；組3（4種藥物）為注射用紅花黃色素、香丹注射液、丹紅注射液、舒血寧注射液治療冠心病心絞痛的成本-效果分析。決策樹模型的構建及評價結果分別見圖1、圖2。

圖1 3組不同適應證中藥注射劑藥物經濟學研究的決策樹模型構建

圖2 3組不同適應證中藥注射劑決策樹模型評價結果

以組1為例，由決策樹模型可以看出，從平均成本-效果比來看，注射用血塞通（凍干）每單位有效病例的治療成本最低，為611.43元，其次為苦碟子注射液（882.75元）、注射用丹參多酚酸鹽（900.00元）、注射用血栓通（凍干）（1 600.21元）。在增量成本-效果分析中，注射用丹參多酚酸鹽、注射用血栓通（凍干）由于成本高、有效率低，為絕對劣勢方案，被排除；剩余2種方案中，苦碟子注射液相對于注射用血塞通（凍干）的增量成本-效果比為25 844.00元/質量調整生命年。根據意愿支付（willingnessto-pay，WTP）閾值不同，可能存在不同的最優治療方案：當WTP閾值小于25 844.00元時，最優方案為注射用血塞通（凍干）；當WTP閾值大于25 844.00元時，最優方案為苦碟子注射液。通過成本-效果分析對比不同的藥物治療方案或藥物治療方案與其他治療方案的優劣（表7），可以根據具體情況設計合理的臨床藥學監護方案，保證有限的社會衛生資源發揮最大的效用。

表7 藥物經濟學評價結果

2.4 綜合評價結果

將10種活血化瘀類中藥注射劑的安全性、有效性和經濟性數據進行最終匯總、量化，得分見表8。

表8 10種活血化瘀類中藥注射劑綜合評價得分

3 討論

本研究對10種活血化瘀類中藥注射劑進行了臨床綜合評價，結果顯示其最終分值在26～37分之間，10種藥品在有效性、經濟性方面各有優勢，安全性上無顯著差異。其中，注射用紅花黃色素在治療腦梗死方面的綜合得分最高（37分），與其他9種藥品的差異主要體現在有效性和經濟性方面；該藥在治療冠心病心絞痛方面的綜合得分也最高（34分），主要在經濟性方面優于其他9種藥品；銀杏二萜內酯葡胺注射液和舒血寧注射液在治療冠心病方面的綜合得分相同（均為34分），優于同為銀杏葉提取物制劑的銀杏內酯注射液，其優勢主要體現在經濟性方面——當WTP閾值小于4 275.38元時，可選方案為舒血寧注射液；當WTP閾值大于4 275.38元時，可選方案為銀杏二萜內酯葡胺注射液。

本研究以10種活血化瘀類中藥注射劑為例，采用HTA和SOJA聯合法，基于循證醫學證據和藥物經濟學模型構建了一套綜合評價指標體系，旨在探索我國中成藥臨床綜合評價方法，從而更加明確中成藥的臨床綜合價值，促進臨床合理用藥，為下一步醫保目錄、基藥目錄調整和集采相關藥物決策提供依據。但是，該評價方法在運用中尚存在一定的局限性：受國家醫保及基本藥物目錄調整、藥品價格波動、循證醫學證據不斷增加和完善、新的不良反應出現等因素影響，同一藥品的各項評分結果會隨著上述因素的變化而變化，因此需要在實踐中及時更新評價結果，動態優化各指標涵蓋范圍和權重，增強該評價方法的實用性和可操作性，以期為醫療機構準確決策和合理用藥提供更為客觀、精準的證據支持。