腫瘤患兒化療輔助用藥超說明書及循證醫學分析

徐姍姍，宋智慧，張弨

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院藥學部，北京 100730)

超說明書用藥是指藥物應用超出國家藥品監督管理部門認可的生產廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應證等[1]。在我國，藥品說明書作為具有法律效力的文書，是衡量臨床醫師用藥行為是否正確的標準，因此超說明書用藥為醫務人員帶來了潛在職業風險。因臨床研究的缺乏，藥品說明書中常缺少兒童用藥信息，因此兒童超說明書用藥十分普遍，加之住院患兒罹患疾病和用藥較門診更加復雜，超說明書用藥現象更為突出。有研究發現，兒科住院患者超說明書用藥率達50%～90%[2]。化學治療(化療)輔助藥物可以提高化療療效，減少化療藥物不良反應，在腫瘤患者中應用十分廣泛。目前國內有一些關于兒童腫瘤科患者超說明書用藥情況的文獻報道[3]，筆者尚未見關于兒童化療輔助用藥超說明書用藥情況的研究。本研究對首都醫科大學附屬北京同仁醫院實體腫瘤患兒化療輔助用藥的超說明書用藥情況進行調查，并進行循證醫學分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1研究資料 研究對象選自2019年10月1日—12月31日在我院兒科病區出院的所有實體腫瘤化療患兒。排除標準：①住院期間未進行化療；②病歷資料不完整，特別是用藥信息缺失。

1.2研究方法

1.2.1數據采集 通過醫院信息管理系統(嘉和電子病歷系統和東華數字化醫院信息管理系統)，調取患兒病歷資料，并應用自制Excel表格記錄患兒住院號、姓名、性別、年齡、體質量、體表面積、入院診斷、化療方案、醫囑數量以及化療輔助用藥(包括保肝藥、止吐藥、抑酸藥、扶正祛邪中成藥、升白細胞藥、保護心肌藥物等)的相關數據，包括藥品通用名、用法用量、給藥途徑、溶媒等，并查閱記錄相關住院病歷及病程記錄，對符合標準的患兒進行數據采集。

1.2.2超說明書用藥判斷標準 以國家食品藥品監督管理總局批準的最新藥品說明書為標準進行判斷，將超說明書用藥類型按優先順序分為超禁忌證用藥、超適應證用藥、超適用人群用藥、超給藥途徑用藥、超劑量用藥和超給藥頻次用藥。所有醫囑按以上優先順序進行判定，1條醫囑只能被判定為 1 種超說明書用藥類型。如果藥品說明書中未提及兒童用藥情況、兒童用藥情況尚不明確或無可靠參考文獻的均被判定為超適用人群用藥，提及兒童用藥或者具體年齡范圍的，按具體情況判定是否超適宜人群。根據體質量或體表面積計算的給藥劑量在說明書推薦劑量的±10%范圍內為合理，否則為超劑量用藥。

1.2.3超說明書用藥循證醫學證據的調查 首先檢索美國Micromedex數據庫，對我院超說明書用藥進行Thomson 分級評價。這個系統是評價藥物用法循證醫學證據的常用工具，也是美國醫療保險公司決定超說明書用藥能否給予報銷的重要參考[4]。Micromedex 的Thomson循證醫學證據評價從有效性等級、推薦等級和證據等級 3個方面進行詳細描述，具體評價標準見表1[5]。Micromedex數據庫中檢索不到的由臨床藥師通過檢索 PubMed、中國知網、萬方醫學等數據庫，查閱國內外相關診療指南、專家共識、文獻等相關證據后，參照Micromedex的Thomson分級系統進行循證醫學等級評價。

有效性等級：Ⅰ.治療有效；Ⅱa .證據支持有效；Ⅱb.有效性具有爭議；Ⅲ.治療無效。推薦等級：Ⅰ.推薦；Ⅱa.大多數情況下推薦；Ⅱb.在某些情況下推薦使用；Ⅲ.不推薦使用；Indeterminate.不明確。證據等級：A.隨機對照試驗的薈萃分析；多個、設計良好、大規模的隨機臨床試驗。B.結論沖突的隨機對照試驗的薈萃分析；小規模或研究方法有顯著缺陷的隨機對照試驗；非隨機研究。C.專家意見或共識；個案報道或系列案例沒有證據。

2 結果

2.1基本情況 共收集惡性實體腫瘤患兒564例，其中男372例(65.96%)，女192例(34.04%)，年齡2～14歲，平均(6.20±3.28)歲。其中視網膜母細胞瘤患者228例，肝母細胞瘤207例，腹膜后神經母細胞瘤55例，腎母細胞瘤39例，胰母細胞瘤23例，其他12例。

2.2輔助用藥超說明書用藥情況 564例患兒共涉及醫囑9978條，其中輔助用藥醫囑4821條，占全部醫囑的48.32%，平均每人輔助用藥醫囑(8.55±1.33)條。涉及輔助用藥23種，其中存在超說明書用藥的輔助用藥18種，涉及醫囑4032條，占全部醫囑40.41%，占全部輔助用藥醫囑83.63%，包括超適應證用藥醫囑1863條(占46.21%)，超適用人群用藥醫囑1209條(占29.99%)，超劑量用藥798條(占19.79%)，超給藥頻次用藥162條(占4.02%)。未發現超禁忌證用藥和超給藥途徑給藥(表2)。

2.3循證醫學證據檢索結果 依據Micromedex循證醫學數據庫進行審查，18種存在超說明書用藥的輔助藥物均未被收錄在數據庫，因此所有藥物均由臨床藥師按照Thomson分級系統進行循證醫學證據分級。18種藥物共涉及19項超說明書用藥情況，其中1項(5.26%)用藥符合國家食品藥品管理局批準的說明書用法，2項(10.53%)用藥符合國際指南用法，1項用藥(5.26%)符合國內指南用法，5項(26.32%)用藥符合專家共識、診療常規或專著用法，7項(36.84%)用藥符合其他依據(文獻報道)，4項(21.05%)無任何循證醫學證據。上述3種等級類型占總數的70.3%(表1)。具體循證醫學證據分級見表1。

表1 化療輔助用藥超說明書用藥情況

3 討論

近年來，隨著腫瘤發病率升高，抗腫瘤藥物和抗腫瘤輔助用藥使用大量增加，超說明書用藥現象也越來越顯著，某大型醫院調查結果顯示，約28%抗腫瘤用藥為美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南未推薦用藥[6]。劉鐸等[7]對全球腫瘤患者超說明書用藥現狀進行系統評價，發現不同地區超說明書用藥醫囑占比相似(約22%)，其中瑞士和意大利患者人均接受超說明書用藥醫囑分別為 0.44 條和 0.31 條，少于中國(0.98條)和澳大利亞(2.25 條)。超劑量、超適應證、超溶媒品種及劑量占比合計大于超說明書用藥醫囑數的80%。本研究發現，兒童腫瘤輔助用藥的住院醫囑超說明書用藥發生率為40.41%，輔助用藥醫囑中超說明書用藥的發生率高達83.63%，以超適應證用藥和超適宜人群用藥為主，其次是超劑量用藥和超給藥頻次用藥，與之前研究結果類似。

3.1超適應證用藥 超說明書用藥中占比最高的為超適應證用藥，占46.21%，均為預防化療引起的不良反應用藥，包括四大類：預防胃腸道不良反應、預防肝損傷、預防心臟毒性和預防神經損傷的藥物。

注射用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂注射液和多烯磷脂酰膽堿注射液是目前廣泛應用的預防化療藥物致肝損傷的藥物。本研究中保肝藥物的使用率達到100%。除了還原型谷胱甘肽，其他2種藥物說明書中均未提及可預防抗腫瘤藥物引起的藥物性肝損傷。《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識(2014年)》[8]中建議對于合并基礎肝病、既往抗腫瘤治療曾出現肝損傷、使用抗腫瘤藥肝毒性明顯或用藥劑量過大的患者，可酌情使用保肝類藥物。但是選擇何種藥物尚無定論。秦叔逵等[9]進行的隨機對照試驗表明，預防性應用異甘草酸鎂可以降低化療相關的急性藥物肝損傷，但總體來說，合用保肝類藥物是否可以預防抗腫瘤藥物引起的肝損傷仍需進一步研究。因此異甘草酸鎂注射液和多烯磷脂酰膽堿注射液用于預防化療引起的肝損傷的有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb，證據強度 C，即超說明書用藥較合理，仍缺乏循證醫學證據等級較高的研究，尤其是幾種保肝藥物的聯用。

奧美拉唑說明書中的適應證包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及卓-艾綜合征，沒有化療止吐適應證。奧美拉唑用于化療止吐的用法未被 Micromedex 數據庫收錄。2020年NCCN止吐指南[10]也未建議使用奧美拉唑預防有催吐風險的化療藥物引起的嘔吐。《腫瘤治療相關嘔吐防治指南(2014版)》[11]中提到在予以神經激肽-1受體拮抗劑、地塞米松、5-HT3受體拮抗劑等聯合止吐的基礎上，根據患者實際情況可使用質子泵抑制藥(PPI)或H2受體拮抗劑。因此奧美拉唑用于化療止吐的有效等級Ⅱa，推薦等級Ⅱb，證據強度 C。對于化療止吐藥物有許多其他循證醫學證據等級更高的藥物選擇，不建議奧美拉唑用于化療止吐。

對于兒科常用的抗腫瘤藥物中蒽環類可能導致的心臟毒性，右丙亞胺是唯一被FDA批準的心臟保護劑，Micromedex收錄 B 級證據，推薦用于預防非乳腺癌兒童患者使用蒽環類藥物引起的心臟毒性。我國2013年制訂的《蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)》中[12]也指出，為有效預防心臟毒性，應在第1次使用前就聯合應用右丙亞胺。左卡尼汀說明書中適應證僅針對慢性腎衰竭長期血透患者的心肌病或心律失常等癥狀，果糖二磷酸鈉說明書中適應證為改善冠心病的心絞痛、心肌梗死、心律失常和心力衰竭的心肌缺血以及病毒性心肌炎的輔助治療，磷酸肌酸鈉說明書中的適應證僅為心臟手術時保護心肌以及缺血狀態下的肌代謝異常。雖然目前有些研究顯示左卡尼汀、果糖二磷酸鈉和磷酸肌酸鈉或許有一定的心臟保護作用[13-16]，但是用于防治蒽環類藥物所致的心臟毒性缺乏較高等級的循證醫學證據。因此3種藥物的有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據強度C。

抗腫瘤藥物導致的神經毒性是部分抗腫瘤藥物的主要劑量限制性毒性，其在化療患者中的發生率30%～40%，以外周神經毒性為主，且大多不可預測。單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉可有效預防或抑制苯并芘、戊四氮及戊二酸所致氧化反應和脂質過氧化反應，利于清除自由基，進而保護酶及受體免于氧化損傷，同時可經多種途徑阻斷鉑類藥物誘發周圍神經病變[17]，說明書中適應證包括血管性或外傷性中樞神經系統損傷及帕金森病，沒有藥物引起的神經毒性適應證。現有小樣本臨床試驗表明單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉能有效預防和減少鉑類藥物所致外周神經毒性[18]，但循證醫學研究現有的數據不足以支持其用于鉑類等抗腫瘤藥物神經毒性的預防。因此單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉的有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據強度C。

3.2超適宜人群用藥 23種藥物中僅有5種藥物在“用法用量”或“兒童用藥”項下標有明確的兒童用法；16種藥物在“兒童用藥”或“注意事項”項下有相關描述，其中2種藥物的描述為不建議兒童使用，2種藥物描述為兒童謹慎使用或使用時需注意，9種藥物的描述為無可靠參考文獻或尚不明確，2種藥物的描述為經驗有限，1種藥物的描述為兒童用量遵醫囑；還有2種藥物中未提及任何兒童應用的相關信息。16種無兒童用藥相關信息的藥物中7種藥物按照優先順序已歸為超適應證用藥，剩余9種藥物歸為超適宜人群用藥，占全部超說明書用藥的29.99%。

注射用復合輔酶包括輔酶、三磷腺苷(ATP)及二磷酸果糖等，可為心肌細胞供給能量，穩定心肌細胞代謝。有研究對采用多柔比星進行化療的惡性腫瘤患兒應用注射用復合輔酶聯合磷酸肌酸鈉，結果顯示可有效防治抗腫瘤抗生素所致的心肌損傷，明顯改善腫瘤患兒藥物化療的預后和患兒的生活質量[12]。因此其有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據強度 C，用藥的合理性仍需較高等級的循證醫學證據支持。

美司鈉注射液是FDA批準的預防氧氮磷環(oxazaphosphrine)類藥物(包括環磷酰胺、異環磷酰胺等)引起的泌尿道毒性的孤兒藥，但未批準其用于兒童。文獻搜索發現，指南和參考書中有關于兒童用法用量的推薦[19-20]。我國《兒童神經母細胞瘤診療規范(2019年版)》[21]中也給出了不同抗腫瘤方案下兒童應用美司鈉的用法用量。因此其有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱa，證據強度B，超說明書用藥較合理。

FDA批準氨磷汀作為順鉑的化學保護劑，用于治療轉移性黑色素瘤和其他需要順鉑治療的情況，但未批準其用于兒童。文獻搜索發現，目前有一些小規模研究中有關于兒童使用的推薦[22]，因此其有效性等級Ⅱb，推薦等級Ⅱb，證據強度C，用藥的合理性仍需較高等級的循證醫學證據支持。

亞葉酸鈣注射液說明書中也未見兒童應用的可靠推薦，但《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2015年版)[23]和《中國國家處方集：兒童版》[24]中均有兒童的用法用量推薦，《大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識》[25]中也有關于兒童血液腫瘤的應用，《NCCN 兒童急性淋巴細胞白血病指南》[26]中也推薦唐氏綜合征患兒如果出現嚴重化療毒性反應，考慮減少劑量和(或)加強亞葉酸鈣解救。因此其有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱa，證據強度B，超說明書用藥較合理。

FDA批準聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液可用于兒童，且推薦兒童用法用量如下：體質量<10 kg，0.1 mg·kg-1；10 ～ 20 kg，1.5 mg；>20 ～ 30 kg，2.5 mg；>30～45 kg，4 mg；>45 kg，6 mg。按照 Thomson 分級系統評價標準，結合指南、診療規范等，判斷其有效性等級Ⅱa，推薦等級Ⅱa，證據強度B。重組人白細胞介素-11是FDA批準用于預防化療引起的嚴重血小板減少癥的孤兒藥，但并未批準其用于兒童。重組人血小板生成素屬于我國一類新藥，美國Micromedex未收錄此藥。國內一些診療規范或文獻中有兩種藥物兒童用藥的推薦及具體用法用量，且在《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2015年版)中兩種藥物也有明確的兒童用法用量，因此二者的有效性等級為Ⅱa，推薦等級Ⅱa，證據強度B，超說明書用藥較合理。

兩種中藥注射劑參芪扶正和康萊特注射液在兒童中的應用研究很少，僅有少數研究顯示參芪扶正注射液可以緩解腫瘤患兒化療期間的骨髓抑制等，缺乏較高等級的循證醫學證據，康萊特注射液目前尚無任何循證醫學證據[27-28]。近幾年國家基于安全考慮，對中藥注射劑在兒童中的應用管理更加嚴格，對于此類藥物在兒童中的使用應謹慎。因此參芪扶正注射液和康萊特注射液的有效性等級分別是Ⅱb和Ⅲ，推薦等級均為Ⅲ，參芪扶正注射液的的證據強度是C，康萊特注射液為無證據，即目前循證醫學證據不建議兒童應用康萊特注射液，參芪扶正注射液的用藥合理性仍需較高等級的循證醫學證據支持。

3.3超劑量和超給藥頻次用藥 還原型谷胱甘肽說明書中建議用于化療的輔助用藥時首劑1.5 g·(m2)-1，靜脈滴注，2～5 d肌內注射0.6 g·d-1，但實際給藥時許多患兒用量為0.8～1.2 g·d-1，化療期間持續滴注；托烷司瓊說明書建議>2歲0.1 mg·kg-1，最高5 mg·d-1，第1天靜脈給藥，化療前靜脈滴注，第2～6天口服給藥，每天1次，但是實際應用中許多以8 或10 mg·d-1超劑量給藥，且用法為4 mg，bid和5 mg，bid，給藥頻次也不合理。文獻檢索未查到以上相關超說明書用藥合理依據，因此其有效性等級為Ⅲ，推薦等級為Ⅲ，證據強度為無證據，不建議兒童按照上述超說明書用法用量使用。

4 結束語

超說明書用藥現象在兒童用藥中十分普遍，主要與藥品上市前臨床試驗缺乏針對兒童群體的臨床研究從而導致藥品說明書不完善有關。部分超說明書用藥有循證醫學證據支持，但各質量等級存在差異，部分超說明書用藥無任何循證醫學證據。超說明書用藥會增加患兒用藥不良事件發生風險，雖然很多超說明書用藥通常是經過多年或多例臨床觀察，且有文獻和循證醫學證據，但由于缺乏法律支持，也會讓醫師存在執業風險、醫療機構存在法律風險。目前全球7個國家如日本、美國、印度等對藥品超說明書使用有相關額法律法規章程，而德國等則允許合理的藥品超說明書使用，印度不允許藥品超說明書使用[29]。我國目前對超說明書用藥尚沒有相關立法。因此，一方面隨著兒童臨床試驗越來越多的開展，及時修訂藥品說明書；另一方面，通過制定超說明書用藥的相關政策法規，在保證醫師和患者利益的同時，確保藥品超說明書使用的合理性，嚴格限制無依據的超說明書用藥行為，確保兒童的用藥安全。