華法林標準用藥監(jiān)護模式的建立與臨床應(yīng)用*

丁英龍，秦瓊，薛領(lǐng)，周玲，謝誠，沈振亞，繆麗燕

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.心臟大血管外科；2.藥學(xué)部，蘇州 215006)

華法林是心臟瓣膜置換、心房顫動(房顫)、肺栓塞和深靜脈血栓等疾病的常用抗凝藥物，但該藥個體差異大，抗凝效果易波動[1]。對于心臟瓣膜置換術(shù)(heart valve replacement，HVR)后的患者，解決好華法林用藥問題，對預(yù)防術(shù)后發(fā)生血栓和出血事件具有重要意義[2]。藥師參與華法林抗凝治療管理，可改善患者用藥依從性，提高國際標準化比值(INR)達標率，減少抗凝并發(fā)癥，降低患者再住院風(fēng)險[3]。目前開展的華法林藥學(xué)監(jiān)護大多針對藥物治療中的某個點實施，筆者很少見到有文獻報道完整的藥學(xué)監(jiān)護流程[4]。

2017年臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC)根據(jù)遺傳藥理學(xué)指導(dǎo)華法林劑量指南，推薦應(yīng)用 2 個基因指導(dǎo)的模型預(yù)測華法林的穩(wěn)定劑量[5]，但CPIC推薦的模型基于多元線性回歸方法建立，僅能預(yù)測穩(wěn)定劑量。臨床需要長期動態(tài)監(jiān)測INR，再根據(jù)INR結(jié)果決定是否調(diào)整華法林劑量。本課題組前期建立了華法林藥動-藥效(pharmacokinetic-phamacodynamic，PK/PD)模型，將人口學(xué)特征(如性別、年齡、身高、體質(zhì)量)，細胞色素P4502C9(CYP2C9 rs1057910)，維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1 (VKORC1 rs9923231)、細胞色素P4504F2 (CYP4F2 rs2108622)基因型以及是否合用胺碘酮、氟康唑和維生素K1納入模型，該模型可根據(jù)動態(tài)INR結(jié)果預(yù)測相應(yīng)劑量，已嵌入在NextDose (網(wǎng)址：https：//www.nextdose.org/) 網(wǎng)站[6]。筆者在本文介紹借助該模型為患者提供個體化華法林用藥劑量，并建立華法林標準用藥監(jiān)護模式，供臨床參考。

1 研究方法

1.1患者的收集與分組 入選標準：因HVR術(shù)后需服用華法林；年齡≥18歲，且<80歲；患者入院肝腎功能無明顯異常，血常規(guī)中紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)≥0.8倍下限；凝血指標中INR值<1.5。排除標準：既往6個月內(nèi)有腦梗死或出血病史者；嚴重臟器(心、肝、腎)衰竭者；轉(zhuǎn)氨酶[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]>上限3倍者。最終納入患者62例，采用隨機數(shù)字表法分為標準組與對照組。標準組由藥師提供標準用藥監(jiān)護，對照組由醫(yī)師提供傳統(tǒng)用藥監(jiān)護。本研究患者及其家屬知情同意，研究通過本院倫理委員會批準。

1.2標準用藥監(jiān)護模式的建立 基于PK/PD原理及藥學(xué)監(jiān)護基本構(gòu)成要素，包括合格藥師、記錄文件、管理制度、評價系統(tǒng)和績效考核，建立華法林標準用藥監(jiān)護模式。

1.3標準用藥監(jiān)護模式評估方法

1.3.1華法林抗凝治療依從性問卷 改良《華法林抗凝治療依從性問卷》包括服藥依從性、監(jiān)測依從性和生活習(xí)慣依從性3個維度，共10個條目[7]。問卷總分40分。總分≥30分表示依從性好，<30分表示依從性差。

1.3.2華法林抗凝治療認知問卷 自行設(shè)計《華法林抗凝治療認知問卷》，問卷包括血栓形成原因、華法林作用、劑量調(diào)整方法、監(jiān)測頻次及自我監(jiān)測出血和栓塞的癥狀和體征等20個條目，均采用單項選擇的形式，答對1題得1分，累計總分20分，以總分60%、80%為分界指標將患者認知程度分為3個層次，即<12分為認知差，12～15分為認知中等，≥16分為認知好。

1.3.3臨床有效性評價指標 INR目標范圍為1.5～2.5，在中國人群中被證明有效和安全[8-9]。記錄INR達目標范圍所需要時間。

1.3.4臨床安全性評價指標 記錄患者隨訪期內(nèi)與華法林相關(guān)的不良反應(yīng)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。所用藥物常見不良反應(yīng)和注意事項均提前告知患者。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料 兩組患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、華法林基因型等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般資料

2.2標準用藥監(jiān)護模式 成功建立以醫(yī)、藥、護為主導(dǎo)的華法林標準用藥監(jiān)護模式，包括工作制度、臨床路徑與綜合管理等內(nèi)容，并嵌入臨床藥師工作站。臨床路徑見圖1。

圖1 華法林標準用藥監(jiān)護模式的臨床路徑

2.3標準用藥監(jiān)護模式的應(yīng)用評估

2.3.1華法林抗凝治療依從性 對照組華法林治療依從性得分(36.97±3.56)分，標準組華法林治療依從性得分(38.55±2.08)分，與對照組比較，標準組患者華法林治療依從性顯著改善(P<0.05)。提示通過有效干預(yù)，可提高患者抗凝治療依從性。

2.3.2華法林抗凝治療認知度 與對照組比較，標準組患者華法林抗凝治療認知度顯著提高(P<0.05)，見表2。提示通過有效干預(yù)，可提高患者抗凝治療相關(guān)知識認知度。

表2 兩組患者華法林抗凝治療知識認知度比較

2.3.3華法林抗凝治療有效性 對照組患者INR第一次達標時間(9.55±4.85) d，標準組患者INR第一次達標時間(7.10±3.76) d，與對照組比較，標準組患者INR第一次達標時間顯著縮短(P<0.05)。提示經(jīng)過有效干預(yù)，可以顯著提高患者華法林抗凝治療有效性。

2.3.4華法林抗凝治療安全性 隨訪期內(nèi)，對照組出血6例，脫發(fā)1例，不良事件發(fā)生率22.58%；標準組出血5例，不良事件發(fā)生率16.13%，與對照組比較，標準組不良事件概率降低6.45%。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

3.1標準用藥監(jiān)護模式的優(yōu)勢 基于PK/PD原理及藥學(xué)監(jiān)護基本構(gòu)成要素建立醫(yī)、藥、護主導(dǎo)的華法林標準用藥監(jiān)護模式，有效克服了目前臨床醫(yī)師憑借經(jīng)驗調(diào)整華法林劑量[10-11]的問題，為臨床提供了標準監(jiān)護流程，其優(yōu)勢在于：①根據(jù)PK/PD模型預(yù)測患者華法林劑量，包括初始劑量及INR檢測完后，應(yīng)用最大后驗貝葉斯法預(yù)測劑量；②采用《華法林抗凝治療依從性問卷》和《華法林抗凝治療認知問卷》評估出院教育質(zhì)量；③門診隨訪以華法林個體化用藥報告的形式，實現(xiàn)用藥干預(yù)。

3.2提高華法林依從性和認知度 國內(nèi)外研究結(jié)果顯示[12-14]，只有34.5%～46.4%患者華法林用藥依從性好，用藥依從性與性別、文化程度、并發(fā)癥，以及華法林用藥知識認知度相關(guān)。通過有效干預(yù)，患者華法林用藥依從性、監(jiān)測依從性和生活習(xí)慣依從性均有改善。研究結(jié)果提示，兩組患者認知度好和認知度中等的差異不大。與對照組比較，通過有效干預(yù)，可顯著減少認知度差比例，提示以這部分患者為重點監(jiān)護對象，最終將提高患者抗凝治療知識總體認知度。鑒于本研究樣本量仍較小，今后將進行大樣本觀察以進一步證實華法林標準用藥監(jiān)護模式對提高患者認知度的作用。

3.3提高華法林有效性和安全性 國內(nèi)外研究均顯示，服用華法林的患者入院后接受規(guī)范藥學(xué)監(jiān)護，干預(yù)組患者在治療窗內(nèi)時間顯著長于對照組，疾病相關(guān)知識評分和不良反應(yīng)發(fā)生率優(yōu)于對照組，但兩組出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15-16]，與本研究結(jié)果一致。鑒于本研究隨訪時長為3個月，標準用藥監(jiān)護模式在安全性中的優(yōu)勢會隨著隨訪時間的延長而顯示出來[17]。本研究將華法林PK/PD模型轉(zhuǎn)化為應(yīng)用于臨床實踐，為患者提供精準的華法林用藥劑量，有待進行多中心實踐和臨床評價。

通過建立標準用藥監(jiān)護模式，明確用藥監(jiān)護內(nèi)容和規(guī)范臨床路徑，形成了從入院、在院、出院和門診隨訪的華法林標準用藥監(jiān)護路徑。醫(yī)、藥、護團隊將臨床查房、藥學(xué)監(jiān)護、醫(yī)囑審核、不良反應(yīng)監(jiān)測、用藥宣教、依從性評估、認知度調(diào)查等內(nèi)容，貫穿于華法林精準化治療中，有效提高了華法林的安全性、有效性、依從性和認知度，提示臨床主動開展用藥監(jiān)護工作對于口服華法林患者的抗凝治療具有重要的意義。