文獻報道安羅替尼不良反應分析*

曹雨晴，張瑞，師瑩瑩，杜書章

(鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 450052)

安羅替尼臨床應用前景廣泛，說明書記載其常見(≥10%)不良反應(ADR)有高血壓、疲乏、手足綜合征、高三酰甘油血癥、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、血促甲狀腺激素升高、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退等。安羅替尼上市時間短，臨床應用經驗有限，國內外陸續出現安羅替尼ADR的報道，但筆者尚未見該藥ADR系統性研究。筆者對安羅替尼ADR報道進行回顧性分析，探討其特點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索PubMed數據庫、Web of Science數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫，中文以“安羅替尼”“不良反應”或“致”或“病例”，英文以“Anlotinib”“adverse”“induced”“case”或“related”等為檢索詞，檢索時間均為建庫至2020年9月，收集國內外醫藥期刊公開發表的安羅替尼ADR病例報道。逐篇查閱文獻，排除重復病例及患者基本情況、疾病狀況、發生時間及轉歸描述不詳細的報道，得到符合條件的ADR文獻21篇[1-21]，其中中文文獻13篇，英文文獻8篇，患者25例。

1.2研究方法 采用回顧性分析方法，詳細閱讀相關報道，提取納入病例信息，記錄患者性別、年齡、臨床診斷、用藥劑量、ADR發生時間、累及系統-器官及臨床表現、處理及轉歸等有效信息，應用Excel 2010版軟件進行統計分析。

2 結果

2.1性別與年齡分布 21篇文獻共涉及患者25例，其中男14例(56.00%)，女11例(44.00%)，男女比例1.27：1。年齡36～76歲，平均(59.56±11.67)歲，見表1。

表1 患者性別與年齡分布

2.2用藥原因及劑量 25例患者中，肺癌19例(76.00%)，卵巢癌、膽管癌、肉瘤樣癌各2例(各占8.00%)。25例患者用藥劑量及方法均為每次12 mg，qd，連續服藥2周，停藥1周，21 d為1個療程，符合說明書推薦的劑量和服藥方法。

2.3ADR發生時間 25例報道中，共發生ADR 38例次，ADR誘發時間為用藥后3 d～1年2個月，主要為用藥后2個月內，共28例次(73.68%)，其中>30～60 d構成比最高，共12例次(31.58%)，具體情況見表2。

表2 安羅替尼ADR發生時間分布

2.4ADR累及系統-器官及臨床表現 安羅替尼所致ADR以心血管系統損害(11例次，28.95%)、呼吸系統損害(6例次，15.79%)、皮膚及其附件損害(5例次，13.16%)為主。ADR累及系統-器官及臨床表現見表3。

表3 安羅替尼ADR累及系統-器官及臨床表現

2.5ADR發生后的處理及轉歸 25例ADR患者中，3例停藥后好轉；16例患者對癥治療后痊愈或好轉(其中6例患者未停藥，10例患者停藥)；3例患者經減少劑量(10 mg·d-1)和對癥治療后好轉；2例患者減少劑量(10 mg·d-1)和對癥治療后再次發生嚴重ADR(消化道出血[18]、高血壓性視網膜病變各1例[10])，最終停藥；1例患者發生支氣管胸膜瘺，經停藥和對癥治療后癥狀未緩解，最終死亡[19]。

3 討論

安羅替尼ADR與年齡的關系可能與該藥的主要用藥人群為中老年患者，與肺癌的高發年齡及疾病進展特點相關[22]。但由于樣本總量少，不具有普遍性，因而ADR發生與性別的關系有待進一步研究。

本文25例中，21例原發疾病為說明書批準適應證，4例為超說明書用藥(卵巢癌和膽管癌各2例)。文獻記載[23-24]，安羅替尼對晚期卵巢癌有一定療效，能延長患者生存期，且具有較好安全性。楊斌等[25]研究發現，安羅替尼能顯著抑制膽管細胞癌細胞系HCCC-9810存活、轉移與侵襲，是肝臟膽管細胞癌診療新希望。抗腫瘤藥物超適應證用藥現象較普遍，臨床如需超適應證使用安羅替尼，建議醫師充分權衡利弊，經患者同意并簽署知情同意書，同時向醫院相關部門申請批準及備案。本文中25例患者給藥劑量和調整劑量方法均符合說明書要求。

安羅替尼ADR主要發生在用藥后2個月內，其中>30～60 d構成比最高，因此臨床應從患者用藥初期即密切監測患者反應，尤其在用藥1～2個月時，加強藥學監護，保障臨床用藥安全。

本文收集的25例中，ADR主要表現為高血壓、出血、手足綜合征，這與安羅替尼非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(ALTER-0303)ADR結果基本一致[26]。高血壓是血管內皮生長因子抑制藥最常見心血管ADR[27]，其分子機制尚不明確，可能與內皮功能紊亂、一氧化氮(NO)釋放減少、微血管網稀疏、內皮素-1水平上調等因素有關[28]。建議臨床應用安羅替尼時，開始用藥前6周每天監測血壓，后續用藥期間每周監測血壓 2或3次，發現高血壓或頭痛、頭暈積極與醫生溝通并在醫師指導下接受降壓藥物治療、暫停安羅替尼治療或調整劑量。同時關注患者眼部狀況，警惕高血壓繼發視網膜病變。

出血是安羅替尼最重要不良反應，本研究涉及的出血事件包括：咯血、雙下肢皮下出血、血尿、消化道出血、嘔血、黑便。安羅替尼致出血可能與其抑制血管內皮生長因子受體、血小板減少等出血風險增加有關。在治療期間應對患者的出血相關體征和癥狀進行監測。具有出血風險、凝血功能異常的患者應慎用安羅替尼，服藥期間應嚴密監測血小板、凝血酶原時間。

安羅替尼的皮膚及其附件損害主要表現為手足綜合征，可能與炎性反應、毛細血管損傷、代謝酶差異分布以及藥物蓄積相關[29]。預防性應用尿素軟膏、維生素E、局部冷敷等可能降低手足綜合征。1例患者服用安羅替尼 2 周后發生過敏性紫癜，經對癥治療和護理后好轉出院[7]。

需要關注的是安羅替尼所致支氣管瘺，本研究共收集5例(食管支氣管瘺和支氣管胸膜瘺各2例、支氣管心包瘺1例)。4例患者經放支架、引流和抗菌治療后好轉。1例支氣管胸膜瘺患者經停藥、抗感染和支持性治療后，癥狀未緩解，最終死于呼吸衰竭[19]。支氣管瘺可能有關的因素為：患者接受多個周期的全身化療和放療，損害了支氣管組織修復能力；患者腫瘤體積大，與主支氣管相連，侵犯胸膜、食管等周圍臟器組織，為支氣管胸膜瘺、食管支氣管瘺等的形成提供了解剖和病理基礎，安羅替尼治療后腫瘤明顯迅速縮小時，胸膜、食管等與呼吸系統之間形成異常溝通；安羅替尼對血管生成的抑制作用等。安羅替尼引起的支氣管瘺發生率極低，但嚴重影響患者生活質量和整體生存期。因此，臨床使用安羅替尼時，要密切觀察患者ADR，做到早期診斷和及時治療。

此外，1例患者使用安羅替尼治療4個療程后，發生嚴重心血管系統ADR主動脈夾層，進行支架移植干預和對癥治療后好轉[14]。主動脈夾層可能與安羅替尼所致高脂血癥以及對血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體抑制有關。臨床應密切監測血壓、血脂異常和胸痛等臨床癥狀，預防心血管事件的發生。1例男性晚期肺腺癌伴多發轉移患者，應用安羅替尼治療后，出現雙側乳腺發育，催乳素水平升高，睪酮水平降低，停藥后2個月恢復正常[21]。ADR評分為8分，說明該ADR很可能是服用安羅替尼所致。

本研究不足之處在于安羅替尼上市時間短，個案報道ADR較少，藥品生產、流通及使用部門應重視其ADR并積極上報，不斷完善藥品說明書。本文檢索的安羅替尼ADR涉及全身多系統/器官，其中過敏性紫癜[7]、血尿[10]、主動脈夾層[14]、食管支氣管瘺[15]、高血壓視網膜病變[10，16]、支氣管胸膜瘺[19-20]、支氣管心包瘺[20]、雙側乳腺發育[21]均屬于說明書中未記載的新的ADR。這些ADR較罕見，臨床使用安羅替尼時，一旦發生上述嚴重ADR，醫務人員一定要足夠重視，并及時妥善處理。

安羅替尼作為一種新型抗腫瘤藥物，有望廣泛應用于臨床實踐[30]。本文通過對安羅替尼ADR個案報道進行回顧性分析，總結其特點，以期為臨床安全用藥提供參考。