基于MRI 成像的影像組學特征識別肺癌肺外轉移特性的價值

王 剛，余芬芬，吳依芬，鄒玉堅，鄭曉林，廖玉婷，范憲淼，張坤林

（1.東莞市人民醫院放射科，廣東 東莞 523059；2.東莞市人民醫院腫瘤內科，廣東 東莞 523059；3.通用電氣藥業＜上海＞有限公司，廣東 廣州 510526）

最新全球癌癥數據顯示，肺癌（lung tumor）是2020 年全世界范圍內第2 常見的腫瘤，卻是癌癥死亡的首要原因，它嚴重危害著人類健康和生命[1]。肺癌的轉移往往是患者死亡或病情加重的主要原因之一，與臨床分期、治療方案選擇密切相關，針對這一臨床問題的解決方案和研究課題中，影像學發揮了重要的作用。但是當傳統影像學檢查發現轉移瘤時，臨床干預實際上已經遲了一步，這也直接影響了患者的預后、生存時間。通過對肺癌原發灶進行分析，來預測其轉移發生的可能性，早期實施臨床干預，改善患者預后成為當前的研究熱點。基于此，本研究應用影像組學技術對肺癌原發灶的MRI 圖像進行分析，旨在發現伴有肺外轉移的肺癌影像組學特征，并有望應用這些特征預測肺癌的轉移，以期為肺癌臨床治療方案的合理選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年10 月1 日-2020 年1 月1 日于東莞市人民醫院行胸部MRI 檢查，發現肺內占位性病變的患者。納入標準：占位病變范圍不小于2 cm×2 cm；生命體征平穩；無MRI 檢查禁忌證；圖像清晰不影響診斷。排除標準：孕婦及兒童；肺部磨玻璃結節；心、肺、肝、腎功能不全；無法平臥。共收集肺內占位病變患者18 例，其中男6 例，女12 例，年齡29～68 歲，平均年齡（56.67±11.06）歲，臨床有吸煙史13 例。所有患者檢查前簽署知情同意書，并進行呼吸訓練。本研究已通過東莞市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 所有檢查均在SIEMENS MAGNETOM Skyra 3.0T 磁共振機上完成，采用體部18 通道線圈，受檢者取仰臥位，掃描范圍從胸廓入口至膈肌下方水平。檢查序列：橫斷面T1WI 及T1WI-FS、T2WI及T2WI-FS，層厚3 mm；冠狀面和矢狀面T2WI-FS；DWI 及ADC 序列，TR 3362 ms，TE 63 ms，b 值為0，500，800。

1.3 病理及手術結果 全部患者均經手術或穿刺活檢病理確診，經其他檢查（骨掃描、PET/CT、MRI 及CT 等）證實肺外轉移瘤的診斷。根據臨床確診是否發生肺外轉移，將患者分為轉移組和非轉移組。

1.4 數據處理

1.4.1 腫瘤圖像的三維分割 選取每例患者T2WI、DWI（b=500）、ADC 圖像分別導入ITK-SNAP 軟件（version 3.6.0，https://itk.org/）內，由一名高年資MRI診斷醫師對病灶進行手動逐層標記（圖1）。

圖1 腫瘤圖像的三維分割

1.4.2 影像組學特征提取 采用A.K 軟件（Artificial Intelligence Kit V3.0.0.R，GE）對獲得的病灶三維分割圖像進行特征提取，每個患者提取5 大類共396個特征，分別包括直方圖特征、形態學特征、紋理特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征及灰度大小區域矩陣特征。

1.4.3 影像組學特征處理 首先對所提取特征做缺失值和異常值處理，對于缺失值采用所有患者該個特征的中值進行替代，對于超出3sigma 外的異常值采用99%處的數值進行替代。然后采用Z-score 的方法（數值-均值/方差）進行標準化。

1.5 統計學分析 采用R 語言（Version:3.6.1）進行統計分析。對臨床資料和影像特征進行組間差異進行統計分析，其中計數資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗或者Fisher 精確檢驗，連續變量先進行Shapiro-Wilk 檢驗，對于符合正態分布的計量資料采用（）表示，行t檢驗，不符合正態性分布的計量資料采用[M（P25，P75）]表示，行Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。對于具有統計學意義的影像組學特征，采用R 語言中的“ggplot2”包繪制箱圖，“pROC”包得到識別肺癌肺外轉移的ROC 曲線，“pROC”包獲取相應的截斷閾值（cutoff）、曲線下面積（AUC）、準確性（ACC）、敏感性（SEN）和特異性（SPE）。截斷閾值（cut-off）根據約登指數確定。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 18 例肺內占位患者共18 個病灶，左肺11 個，右肺7 個；18 例患者中，轉移組10例，非轉移組8 例。兩組性別、年齡、吸煙史比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

2.2 MRI 圖像影像組學特征 每例MRI 圖像病灶提取5 大類共396 個特征，兩組間影像學特征比較，差異有統計學意義的特征共8 個（P＜0.05），見表2；8 個特征均來源于DWI（b=800）和ADC 序列，分別為"B500_ShortRunLowGreyLevelEmphasis_angle45_offset4 "、" B500_ClusterShade_an－gle90_offset7"、"B500_Inertia_angle90_offset4"、"B500_Inertia_angle90_offset7"、"ADC_LongRunEm－phasis_angle45_offset1"、"ADC_GreyLevelNonunifor－mity_AllDirection_offset7_SD"、"ADC_Short Run Emphasis_angle135_offset7"、"ADC_Grey Leve lNonuniformity_All Direction_offset4_SD"。8 個特征ROC 下面積（AUC）均大于0.75（0.781～0.906），其中以ADC_GreyLevelNonuniformity_AllDirection_off －set4_SD 這一特征AUC 最大；cut-off 為-0.106、-0.072、-0.496、-0.516、-0.416、-0.048、0.583、-0.119；準確性為 0.833（0.818～0.848）、0.778（0.759～0.797）、0.722（0.7～0.744）、0.778（0.759～0.797）、0.778（0.759～0.797）、0.889（0.878～0.9）、0.778（0.759～0.797）、0.889（0.878～0.9），敏感性為0.75（0.45～1）、0.875（0.646～1）、0.875（0.646～1）、1、0.7（0.416～0.984）、0.75（0.45～1）、0.6（0.296～0.904）、0.75（0.45～1）；特異性為0.9（0.714～1）、0.7（0.416～0.984）、0.6（0.296～0.904）、0.6（0.296～0.904）、0.875（0.646～1）、1、1、1，見圖2。

表2 轉移組和非轉移組的影像特征差異[M（P25，P75），]

表2 轉移組和非轉移組的影像特征差異[M（P25，P75），]

圖2 轉移組與非轉移組間影像組學特征比較

3 討論

肺癌由于其發病率高、侵襲性強、死亡率高及5年生存率低等因素一直是臨床研究關注的熱點。在我國，肺癌相關死亡率占癌癥相關死亡總數的30.1%，女性肺癌的發病率高于某些歐洲國家；對于男性，與癌癥相關死亡的最常見原因是肺癌，占癌癥相關死亡總數的26.4%，且發病年齡逐漸年輕化[1]。肺癌的轉移與肺癌診治及預后密切相關。肺癌常見的遠處轉移部位以骨、腦、肝常見，這些不同部位的轉移往往需要多次多種檢查（如CT、MRI、PET/CT、超聲）聯合應用才能確診，這在時間、空間上對于肺癌診治產生了一定的影響[2-4]。

影像組學的提出給腫瘤精準診治提供了一個新的研究方向，其應用計算機大數據處理技術，通過圖像分割、特征提取、量化分析等手段高通量地從醫學影像圖像中提取大量的數據特征，將圖像分析轉化為客觀的數據進行歸納計算，從中篩選出具有臨床診治及預后相關價值的特征，針對于腫瘤能夠更加詳細和定量的評價其異質性，以尋找與臨床密切相關的內在的要素[5]。腫瘤的異質性決定了其發生發展的特點[6]，這些異質性特點不只是表現在形態方面的差異，最主要的在于腫瘤內部細胞結構、基因水平的差異[7，8]。因此，單純從形態學方面很難發現具備轉移特性的肺癌原發灶的影像學特征[9]。DWI 序列是MRI 功能成像技術，能夠檢測、評價活體內水分子擴散運動受限程度和方向，可在一定程度上反映出腫瘤細胞成分和間隔構成、病理生理情況等微觀變化，這些都可能與腫瘤的侵襲轉移密切相關[9-11]。但是應用傳統技術手段分析DWI/ADC 影像，還不能完全滿足預測和分析腫瘤遠處轉移的需求。

目前關于影像組學預測肺癌轉移的研究多集中在針對胸部淋巴結轉移，且多是與CT 和PET/CT 結合進行分析，關于其他部位肺外轉移的預測研究報道比較少。王旭等[12]等基于影像組學、機器學習提出一種非小細胞肺癌預后分析方法；許新顏等[13]回顧性納入ALK 陽性的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 患者，提取其CT影像學特征，發現W_GLCM_LH_Correlation 與患者腦轉移結果顯著相關，能在一定程度上預測治療前患者發生腦轉移的可能性。但是基于MRI 數據的肺癌影像組學分析報道較少。

本研究基于MRI 肺部成像的數據進行影像組學分析，選取了反應病灶特征較為明顯，信息量較為豐富的T2WI-FS、DWI（b=500）、ADC 序列進行分析。結果顯示，8 個特征分別從明暗和復雜程度、光滑或粗糙程度、灰度信號強度分布的偏度及不對稱性方面顯示了肺癌轉移與未轉移患者影像組學特征的差異。這些特征主要集中在兩大類方面：①灰度共生矩陣（grey level co-occurrence matrix，GLCM），是一種應用最廣泛的二階紋理特征，本次結果中3 個特征都屬于此類，“ClusterShade”描述了病灶的偏度和均勻度；“Inertia”描述了病灶部位差異性的大小，將圖像灰度的空間分布拉開，更能分辨出灰度空間分布的復雜程度；②灰度運行長度矩陣（gray level run length matrix,GLRLM），本結果中5 個屬于此類特征：“ Short Run LowGrey Level Emphasis ”描述了病灶部位的明暗程度和復雜程度；“Long Run Emphasis”即“長行程優勢”、“Short Run Emphasis”即“短行程優勢”，兩者描述了圖像的粗糙度或平滑度；“Grey Level Nonuniformity ”即“灰度不均勻度”描述圖像中某種灰度出現的頻率[7，9]。上述8 個組學特征在預測肺癌轉移方面，AUC 值都大于0.75，最大能夠達到0.901（ADC_GreyLevelNonuniformity_AllDirection_offset4_SD 特征），說明這些影像組學特征能夠較好的預測肺癌肺外轉移的可能性，準確性、特異性和敏感性都較好。

上述8 個影像組學特征均來自于DWI（b=500）/ADC 序列。本研究認為，由于功能成像的圖像可能蘊含了豐富的數據信息，反映了腫瘤的細胞分子/基因水平特性，如果應用影像組學技術進行分析，能夠發現有價值的信息、且較為客觀、可靠。本研究顯示，不同類腫瘤之間、同一類腫瘤不同分型之間的異質性都存在差異，從腫瘤發生開始，其就已經具備了細胞分子水平/基因水平的特性，如果在肺內占位MRI影像組學分析中，出現本研究的8 個特征，提示腫瘤內部細胞分子/基因水的平?？赡芤呀洖檗D移提供了一定的基礎，并具備了轉移的特征。上述影像組學特征可以較好的反映腫瘤的異質性特點，其差異恰好反映了不同個體之間腫瘤異質性的差異，也提示了MRI 功能成像影像組學信息有助于鑒別、預測肺癌的轉移。另外一個序列T2WI，其回波時間較T1WI 長，雖然增加了組織間的對比度，對于形態學的觀察比較有利，但本研究并未發現其對于識別轉移的發生預測證據，分析認為T2WI 序列增加的組織對比度可能尚不足以區分出肺癌轉移的特性，也可能與本研究樣本量偏小有關。

綜上所述，MRI 與影像組學的結合，能夠以原發腫瘤為基礎，從微觀層面出發分析腫瘤特性，針對肺癌肺外轉移的預測、早期識別能夠提供有利的依據，如果能夠充分利用這種方式，有望提供給臨床精準、可靠的腫瘤特征信息，可以及時、針對性的制定治療方案，甚至在轉移發生前進行干預，對臨床的精準化治療有著較大的意義，且不需額外增加患者的檢查項目和檢查時間，也能夠在取得一定的社會經濟效益方面有所突破。