彌漫性特發性骨肥厚癥研究進展

劉小康，鮑 豐，陳旭宏

義烏市中心醫院骨科，義烏 322000

彌漫性特發性骨肥厚癥（DISH）是一種以韌帶和肌腱附著點的骨化、鈣化為特征的全身性疾病，多見于老年男性。Forestier等［1］于1950年首次描述了該病，并將其描述為“老年強直性脊椎骨肥大”，亦稱為Forestier病。20世紀70年代，Resnick等［2］歸納總結了Forestier病的影像學和病理學特點，正式將其命名為DISH。DISH常累及椎旁韌帶，多見于胸椎，其次是頸椎和腰椎［3］。周圍關節（如肩、肘、腕、骨盆、髖、膝和腳踝）也可發生軟組織增厚和鈣化［4］。DISH缺乏特征性的臨床癥狀，多局限于影像學表現，其診斷容易被忽略。本文通過查閱DISH相關文獻，從流行病學、發生機制、臨床表現、影像學表現、診斷和治療等方面展開分析，以期為DISH的臨床診治提供參考，綜述如下。

1 流行病學

DISH的發生率報道差異較大，日本的發生率為8.7% ~ 27.1%［5-7］，北美和歐洲50歲以上人群的發生率分別為15% ~ 25%和17%［8］。Hirasawa等［6］將行CT重建和X線檢查的DISH發生率進行比較，行CT檢查的發生率為27.1%，行X線檢查的發生率為17.6%。發生率的差異可能是不同國家的發展程度及影像學評估方式不同所造成。此外，不同性別DISH的發生率不同，男女發生率之比約為2∶1，且發生率隨年齡增長而增加［4］。來自荷蘭的一項研究［9］顯示，50歲以上人群中，通過胸部X線檢查發現，男性DISH發生率（22.7%）明顯高于女性（12.1%）。Hiyama等［5］的一項針對1 497例受試者的流行病學研究表明，DISH總體發生率為19.5%，男性發生率（21.1%）亦高于女性（16.0%），在≥70歲的人群中DISH發生率達40.9%。

2 發生機制

2.1 遺傳

不同國家的DISH發生率存在一定差異，提示遺傳因素可能在其發生機制中起到了一定作用。有研究［10］觀察到DISH發生的家族和群體聚集性和早發性，這表明DISH的發生與遺傳因素相關。Kranenburg等［11］的研究表明，犬類的DISH總體發生率為3.8%，而拳師犬的發生率為40.6%，該犬的DISH高發生率進一步支持了DISH的發生與遺傳相關，可將其作為研究DISH的動物模型。

DISH具有韌帶骨化特征，與后縱韌帶骨化癥（OPLL）密切相關，并可共存。因此，與OPLL相關的易感基因也被認為是DISH的易感基因［12］。膠原蛋白6A1（COL6A1）是OPLL的易感基因，COL6A1編碼的Ⅵ型膠原α鏈蛋白，是一種細胞外基質蛋白，可作為成骨細胞的支架，參與新骨的形成［13］。此外，成纖維細胞生長因子（FGF）通過其受體FGFR1和FGFR2，對調控成骨細胞的成熟和分化起到了重要的作用［13］。Nakajima等［14］的研究發現，編碼特異性頂部盤狀底板反應蛋白2（RSPO2）基因是OPLL的易感基因。RSPO2作為Wnt信號通路的激動劑，激活Wnt信號通路，使間充質細胞向成骨細胞分化，促進韌帶、肌腱的骨化過程。

2.2 代謝

雖然DISH是一種骨骼疾病，但與代謝紊亂有重要的聯系，糖尿病、高胰島素血癥、肥胖、血脂異常和高尿酸血癥等可視為DISH的危險因素［3，15］。肥胖和2型糖尿病通常都伴有高胰島素血癥，胰島素在體外被證明能促進間充質細胞向成骨細胞分化［16］，這表明高胰島素血癥可能促進韌帶骨化過程。

DISH患者的胰島素和生長激素水平高于健康人群，滑膜液中的生長激素水平也高于血清中的生長激素水平。生長激素具有直接通過刺激成骨細胞增殖或間接通過促進局部胰島素樣生長因子-1（IGF-1）產生來促進骨形成的能力，IGF-1則通過刺激成纖維細胞和軟骨細胞的增殖來介導生長激素對骨的作用［15］。另有研究［17］表明，DISH患者紅細胞內生長激素水平也高于血清中的生長激素水平，且前縱韌帶和椎體前緣的滋養血管有所增加，因此，紅細胞內生長激素可能被輸送到這些部位并釋放，進而促進韌帶骨化過程。與生長激素類似，維生素A及其衍生物也有促進新骨形成的能力。然而，維生素A在DISH發生過程中是否發揮作用還存在爭議。

2.3 蛋白信號因子

2.3.1 Dickkopf相關蛋白1（DKK-1）

DKK-1可抑制Wnt信號通路，Wnt信號通路是骨和關節許多生理功能的重要調節途徑。這一途徑通過促使間充質細胞向成骨細胞分化，以及通過抑制成骨細胞凋亡和促進破骨細胞生成來誘導新生骨的形成。在DISH患者中進行的研究［18］表明，低水平的DKK-1可能在廣泛的骨化過程中起了重要作用。

2.3.2 核因子 -κB（NF-κB）

NF-κB調節多種參與細胞生長和分裂的基因表達，并調節多能干細胞的分化。在韌帶中，NF-κB的活化與間充質細胞向成骨細胞的分化有關［19］。血小板衍生生長因子-BB（PDGF-BB）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）可刺激NF-κB的活性，而DISH患者韌帶組織中的這些因子水平高于其他脊柱疾病患者。上述發現表明NF-κB信號可能促進了軟組織的骨化過程。

2.3.3 骨形態發生蛋白2（BMP2）

BMP2及其受體通過誘導間充質細胞向成纖維細胞和軟骨細胞分化，并提高堿性磷酸酶（ALP）活性，加速韌帶骨化的過程［20-21］。BMP2的活性受到基質Gla蛋白（MGP）的抑制，因此，MGP缺乏或其羧化缺陷會提高BMP2的水平，從而導致過量的新骨形成［13］。OPLL患者韌帶細胞受機械刺激后BMP2表達上調，病變部位BMP2水平升高［21］，說明這一途徑可能也參與了DISH的成骨過程。

2.4 血管和機械刺激

DISH患者的相關放射學研究［5，22］表明，新骨形成多在椎體前外側，胸椎的骨化主要發生在T8~10節段和椎體的右前方，遠離主動脈等血管，而位于頸椎的骨贅則呈對稱分布［23］。這可能是胸椎左側持續的主動脈搏動產生的機械壓力抑制了DISH的骨化進程。此外，椎體前緣新骨的形成被認為與椎旁血管分布有關，胸椎的連續性骨化較頸椎更為常見，這可能與胸椎的椎旁血管比頸椎更為豐富有關［23］。Miedany等［24］的研究發現，DISH患者的椎體滋養孔數量顯著增加，滋養血管更為豐富，因此，血管因素可能與DISH的發生相關。

DISH的發生機制尚不清楚，可能與局部的成纖維細胞、軟骨細胞、膠原纖維和鈣化基質受到遺傳、代謝、血管和機械刺激等因素的影響有關。揭示DISH的發生機制對骨組織工程和骨再生領域有重要意義。

3 臨床表現

3.1 疼痛和活動受限

2020年，Kuperus等［4］報道的200例DISH患者中，72%患者存在背部疼痛，84%患者存在脊柱活動受限，可見疼痛和活動受限是DISH的常見癥狀。但根據Holton等［25］的研究顯示，脊柱骨質增生可能對背部疼痛有保護作用，與對照組相比，DISH患者的背部疼痛情況較輕。這可能是因為新生骨的形成導致脊柱節段融合，增加了脊柱的穩定性，從而使疼痛減輕。當DISH累及脊柱之外的部位時，可使相應部位出現疼痛、關節活動范圍減小等癥狀。此外，新生的骨贅與骨化的韌帶一起壓迫脊髓或神經根，引起脊髓壓迫癥狀或神經根性疼痛等癥狀。

3.2 頸椎骨贅壓迫

DISH是頸椎前緣骨贅形成的重要原因之一。頸椎前緣骨贅較常見，在老年人群中發生率為20% ~ 30%［26］，但大多數有頸椎骨贅形成的患者無臨床癥狀。當患者出現癥狀時，吞咽困難是常見主訴，嚴重者還會引起聲音嘶啞、呼吸困難。頸椎前緣骨贅影響吞咽的機制可能為骨贅對食管、氣管的直接壓迫，骨贅刺激椎前軟組織引起炎性反應及水腫，或長期受壓導致神經叢破壞等［27］。增生的骨贅壓迫氣管還可造成困難氣道的形成，導致氣管插管困難。頸椎骨贅壓迫癥狀多見于巨大骨贅及椎前多節段骨贅形成的患者。

3.3 椎體骨折

DISH導致的脊柱強直增加了脊柱骨折的風險。正常的脊柱存在緩沖結構，使其可在肌肉收縮和外力的作用下彎曲、伸展和旋轉，能量通常能均勻分散。強直脊柱沒有適當的緩沖能力，DISH患者將會按照與長骨相似的模式發生骨折。融合節段的數量決定了創傷性力量可以作用的杠桿臂長度，長杠桿臂遇相對較小的創傷即可導致嚴重的骨折［28］。

強直脊柱發生骨折的風險遠高于健康人群，且相對于普通的脊柱骨折存在更大的不穩定性、更高的脊髓損傷風險和更多的并發癥［28-29］。因此，盡早發現脊柱骨折患者是否有DISH對于避免進一步的脊柱移位和脊髓損傷至關重要。

3.4 脊柱外表現

DISH的表現并不局限于脊柱，常可觀察到脊柱外，如四肢、肋骨和骨盆的鈣化、骨化［3-4］。韓岳等［3］的研究表明，受DISH影響的周圍關節比骨關節炎具有更顯著的肥厚性改變，導致這些關節的運動范圍縮小。此外，DISH可累及通常不受骨關節炎影響的關節，如掌指關節、肘關節、肩關節和踝關節等［4］。Guiot等［28］建議將外周病變納入DISH的診斷和分類中，但目前尚無統一的標準。

4 影像學表現

DISH被認為是一種全身性疾病，相較于不典型的臨床癥狀，往往存在明顯的影像學表現，其中以脊柱的影像學改變最為多見。DISH在脊柱上的典型影像學表現是椎旁韌帶的骨化，多見于前縱韌帶和后縱韌帶。

胸、腰椎的DISH以前縱韌帶及左、右側韌帶的鈣化和骨化為主要特點。胸椎是DISH最典型的受累部位，也是最常見部位。相關研究［5］表明，胸椎和腰椎的DISH發生率分別為65.1%和24.2%，胸椎的骨化約80%發生在T8~10。胸椎前緣骨化早期常呈薄片狀連續分布，晚期骨化帶常凹凸不平，嚴重的可在椎間隙水平增厚凸起，形成骨贅，導致脊柱呈竹節狀改變［31］。此外，胸椎的骨化主要集中在椎體的右前方，被認為與主動脈搏動產生的機械刺激有關。發生在腰椎的骨化以上腰椎多見，腰椎椎體上、下緣常形成鳥嘴樣骨贅，而出現類似的胸椎椎體連續性骨化則相對較少。頸椎的DISH同樣表現為前縱韌帶鈣化、骨化及椎體前緣鳥嘴樣骨贅，出現壓迫癥狀。早期骨化從椎體前緣開始形成，隨著病程進展，椎體下緣出現骨贅，并逐漸向下延伸越過椎間隙，形成凹凸的不規則狀連續骨橋。

DISH的脊柱外病變常以骨盆及四肢關節的肌腱韌帶附著處的鈣化和骨化為特點。DISH病變通常不累及骶髂關節，無骶髂關節破壞和融合，但可在骶髂關節周圍形成骨贅［2］。當DISH累及四肢關節時，起初多于肌腱內形成小骨化灶，隨著病程發展，骨化向周圍延伸形成連續的骨化條帶，并可與肌腱附著骨相連。DISH外周受累特征［30］：①通常累及骨關節炎不涉及的非負重關節；②比骨關節炎有著更明顯的肥厚性改變；③受累的周圍關節附近一些部位可形成較大的骨贅；④常在遠離關節的肌腱或韌帶附著點出現鈣化或骨化，而不是關節內。

5 診斷及治療

5.1 診斷標準

DISH的診斷主要根據其影像學表現，目前常用Resnick等［2］的標準：①至少連續4個相鄰椎體前外側緣有流水樣骨化，椎間盤結合部位骨贅形成；②無明顯椎間盤退行性變表現，椎間隙高度正常；③椎間關節及骶髂關節無破壞、硬化或融合。Resnick制訂的標準特異性高，得到醫學界的公認，但該標準的制訂主要依據DISH晚期的脊柱影像學表現，未將外周受累關節納入其中。因此，這一標準對早期和輕型DISH的診斷存在不足。Utsinger等［31］在Resnick標準的基礎上提出了新的標準：①至少4個相鄰椎體前外側連續性骨化，主要位于胸椎，骨化帶起初似波紋狀，以后發展為寬大的、不規則的骨化帶；②至少2個相鄰椎體前外側連續性骨化；③對稱性外周骨質增生，常累及跟骨后緣、髕骨上極或尺骨鷹嘴等部位，新生骨刺邊緣有一完整的骨皮質。Utsinger等的標準將外周的病變納入診斷標準中，有助于DISH的早期診斷。

DISH通過X線片即可初步診斷。重建CT具有極高的空間分辨率，不僅能很好地確定骨化部位，而且對于外傷患者可準確判斷是否伴有骨折。MRI具有良好的軟組織和多平面成像能力，可對脊柱進行詳細評估。因此，對于DISH的診斷，最佳的方式是在應用Resnick標準的同時，結合外周骨化的影像學表現，并輔以CT和MRI檢查進行全面分析。

5.2 鑒別診斷

DISH與強直性脊柱炎（AS）有相似特征，均為強直性脊柱的炎性疾病，均可發生脊柱韌帶和肌腱的骨化、鈣化，也可累及外周關節。相較于AS，DISH患者年齡較大，無骶髂關節侵襲，機體存在代謝紊亂，HLA-B27陰性，具體見表1［3-5，32-33］。CT是鑒別DISH與AS的有效方式，CT可明確顯示骶髂關節有無受累，并可區別是AS所致的炎性融合還是DISH導致關節囊鈣化所形成的骨橋。

表1 DISH和AS的臨床特征

脊柱骨關節炎是脊柱退行性病變的一種，與椎間盤退行性變、椎間隙變窄密切相關。受累部位常為活動性大的節段，如下頸椎和腰椎。但骨關節炎通常無前縱韌帶廣泛鈣化的表現，尤其是活動范圍較小的胸椎少見，這是與DISH最主要的區分點。此外，DISH的椎間隙相對正常，退行性表現不明顯，主要以韌帶骨化和大量新生骨形成為特點。

大多數DISH患者沒有臨床癥狀，通常是因其他原因行影像學檢查時發現。在臨床實踐中，DISH主要需要與AS和骨關節炎進行鑒別。另外，DISH還應與類風濕關節炎、氟骨病、甲狀旁腺功能減退、肢端肥大癥、銀屑病等進行鑒別［3-4，12］。

5.3 治療

治療DISH的首要目標是緩解疼痛和僵硬癥狀，鎮痛藥、非甾體抗炎藥、局部物理治療和改變生活方式等骨關節炎的治療方法，對DISH患者也有較好的治療效果［12］。控制相關的基礎疾病和代謝紊亂，如肥胖、高血壓、高胰島素血癥、血脂異常和高尿酸血癥，可能會降低DISH的發生率，并減緩軟組織骨化的進展［26］。治療干預過程應減少胰島素分泌和降低胰島素抵抗。在2型糖尿病患者中，使用雙胍類藥物可能比使用磺脲類藥物更有優勢，雙胍類藥物能增強胰島素敏感性，更好地利用胰島素，而磺脲類藥物則促進胰島素分泌。在治療合并高血壓的患者時，應選擇可改善胰島素抵抗的藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、鈣通道阻滯劑和α受體阻滯劑，而不是選擇可能加重胰島素抵抗的藥物，如噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑［34］。

DISH患者發生胸腰椎強直性骨折時，根據患者的年齡、骨折類型和神經狀況等，可選擇手術治療和非手術治療。如果選擇手術治療，后路內固定是目前首選的方法，至少固定骨折上下3個節段［4］。相關研究［35-36］表明，切開復位內固定術與經皮椎弓根螺釘內固定術相比，出血量大、并發癥多、住院時間長及死亡率高。因此，經皮椎弓根螺釘內固定術可作為治療DISH胸腰椎骨折的首選方法。Kuroki等［37］對3例DISH致脊柱骨折的患者進行非手術治療，2例獲得良好的臨床療效，1例發生遲發性癱瘓，再行手術干預。對于一般情況差、手術風險高的病例，建議選擇非手術治療。

當頸椎前緣形成巨大骨贅出現壓迫癥狀時，通過頸椎前緣骨贅切除可直接解除機械壓迫，改善患者癥狀，是一種安全且可以長期改善癥狀的方法。在出現吞咽癥狀時應盡早手術，可獲得更佳的臨床療效，但骨贅在治療數年后仍有一定的復發概率［38-39］。

6 總結與展望

DISH是一種常見的全身性疾病，與高齡、心血管疾病和代謝紊亂等相關。由于現有的定義和診斷標準的限制，DISH無法在早期得到診斷，目前對如何阻止或減緩DISH的發生、發展方法有限；DISH目前亦無法進行病因治療，一般多圍繞疼痛癥狀、相關代謝紊亂及疾病的并發癥進行治療。因此，大規模的流行病學研究十分必要，以進一步了解DISH的臨床特征及其流行率、自然病程和轉歸，為DISH患者提供精準的治療方法，而不僅僅是緩解癥狀和對癥處理。