急性腦梗死患者溶栓治療中TEG 動態監測與D?二聚體、血小板聚集率及脂蛋白a 的相關性分析

徐宗琴，廖海平

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）屬于臨床常見的缺血性腦血管病癥，其誘導機制為脂質斑塊等脫落誘發血小板活化，觸動ACI 患者機體出現凝血反應，從而導致血栓形成、腦動脈狹窄或閉塞、凝血與纖溶系統失衡［1］。當前臨床二級預防ACI 主要通過抗血小板凝集，但因對治療期間相關藥物的有效性監測不足，致使藥物用量不足或過多，增加不良事件發生率。血栓彈力圖（thromboela?stogram，TEG）是一種動態監測凝血功能的平臺，通過模擬人體凝血-纖溶過程，可全面、有效判斷患者的凝血-纖溶異常變化情況［2］。D?二聚體（D?Dimer，D?D）屬于血漿纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）交聯產物，能客觀評價凝血-纖溶系統的功能狀況；血小板聚集是血小板活化后的關鍵環節，更是血小板的主要功能之一；脂蛋白a（lipoprotein a，LPa）能阻止血管內血塊溶解，具有促進動脈粥樣硬化形成的作用［3］。因此，本研究動態監測ACI 患者治療期間的TEG 指標，分析血小板聚集率、D?D 及LPa 水平，并進一步探究TEG 指標與后三者的相關性，旨在為ACI 患者的病情治療與預后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年11 月至2020 年10 月于南部戰區總醫院就診并治療的60 例ACI 患者作為觀察組，同期選取于該院接受健康體檢的60 例健康者作為對照組。

納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2018 年版中的ACI 相關診斷標準［4］；（2）經顱腦CT 或MRI檢查確診為急性腦梗死；（3）ACI 屬于首次發病，且發病時間為6 h 之內；（4）患者及其家屬對研究知情同意，并簽署書面同意書。排除標準：（1）伴有其他顱內病癥，如嚴重梗死后出血或心源性腦梗死；（2）入組前行抗凝、抗纖及溶栓等治療；（3）合并有凝血功能障礙的疾病（如風濕免疫病、狼瘡、肝病、腎病）；（4）伴有精神異常、昏迷、認知障礙；（5）其他可能對血液功能產生影響的藥物性因素，比如發病前長期服用抗癲癇藥物以及既往有血液病等；（6）靜脈溶栓后出現較嚴重的并發癥；（7）臨床資料不完整。觀察組中男38 例（63.33%）、女22 例（36.67%），年齡50～73 歲［（61.83±4.81）歲］，發病時間（3.36 ± 0.29）h。對照組中男39 例（65.00%）、女21 例（35.00%），年齡48～75 歲［（61.52 ± 4.26）歲］。2 組平均年齡、性別比例比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 ACI 患者入院常規治療 ACI 患者通過綠色通道入院，經顱腦CT 等確診，同時行血脂調節，采用阿替普酶（rt?PA）等靜脈溶栓，抗穩定斑塊凝集，監測血壓及血糖，一旦異常需對癥處置，行補液、吸氧及水電解質平衡維持等［5］。

1.2.2 TEG、PAgT、D?D 及LPa 檢查 2 組均行TEG、PAgT、D?D 及LPa 檢查。（1）TEG 指標動態檢測。清晨空腹采集外周靜脈血6 ml，將其置于含3.2% 枸櫞酸鈉的抗凝管中，靜置2 h，后行血栓彈力圖儀（美國Haemoscope 公司，型號：TEG?5000）檢查，配套的標準試劑為高嶺土（Kaolin）。2 組待檢血樣均使用TEG?5000 自動檢測各指標，檢測過程中如測出血栓最大強度或硬度，應自動描記30 min 后停機。TEG檢測指標：凝血反應時間（R）、血凝塊形成時間（K）、血凝塊形成速率（α角）、最大血凝塊強度（MA）、凝血系數（CI）。其中CI值正常值范圍為-3～+3，CI值<-3 表示血液低凝，>+3表示血液高凝。（2）PAgT 檢測。清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，放置于含3.2% 枸櫞酸鈉的抗凝管中，后在其中加入誘導劑（0.5 mg/L 花生四烯酸、10μmol/L 二磷酸腺苷），使用美國海倫娜ACT ALYKE 即時凝血分析儀，以濁度測定法檢測PAgT。血小板聚集儀由Chrono?log 公司提供，配套的誘導劑由北京安諾倫生物科技有限公司提供。（3）D?D 及LPa 水平檢測。清晨空腹采集外周靜脈血1.8 ml，將其放置在干燥管中，于室溫下行離心機離心，轉速3 000 r/min，離心半徑10 cm，時間10 min，后獲取血漿與血清。檢測血漿D?D水平，使用stago STA 全自動凝血分析儀，以膠乳免疫比濁法及配套試劑盒（STA?LiatestD?Di 試劑盒）檢測；檢測血清LPa水平，采用羅氏C702 生化分析儀及其配套的封閉試劑檢測。

1.3 觀察指標

（1）TEG 指標水平。TEG 指標主要包括R值、K值、α角、MA值及CI值。評價時間為溶栓前、溶栓后3 h。（2）PAgT、D?D 及LPa 水平。統計ACI 患者溶栓前、溶栓后3 h的上述指標數據。（3）TEG 指標與PAgT、D?D 及LPa 相關性。分析ACI 患者的TEG 指標與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關性。

1.4 統計學處理

應用統計軟件SPSS 22.0 處理所得數據，正態分布的TEG 指標、PAgT、D?D 及LPa 水平以±s表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的連續變量資料以中位數與四分位距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney 秩和檢驗；TEG 指標與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關性采用Pear?son 分析。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與觀察組患者的TEG 指標水平比較

經分析，觀察組患者溶栓前TEG 指標R值小于對照組，而α角、CI值大于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），提示ACI 患者溶栓之前血液處在相對高凝的狀態；觀察組患者溶栓后3 h TEG 指標K值高于對照組，而CI值低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），提示ACI 患者溶栓后血液逐步轉為相對低凝的狀態；觀察組溶栓后3 h 較溶栓前TEG 指標R值與K值明顯增大，而α角、CI值明顯減小，差異具有統計學意義（P<0.05），提示ACI 患者溶栓后血液呈低凝方向變化，高凝狀態被糾正。見表1。

表1 對照組與觀察組患者的TEG 指標水平比較（± s，n=60）

表1 對照組與觀察組患者的TEG 指標水平比較（± s，n=60）

注：t1，P1 為對照組與觀察組溶栓前，t2，P2 為對照組與觀察組溶栓后3 h，t3，P3 為觀察組溶栓前與溶栓后3 h；TEG 為血栓彈力圖，R 為凝血反應時間，K 為血凝塊形成時間，α 角為血凝塊形成速率，MA 為最大血凝塊強度，CI 為凝血系數

CI 值0.40±0.02 1.72±0.47-0.70±0.29 9.109（<0.001）12.499（<0.001）21.608（<0.001）組別對照組觀察組時間/溶栓前溶栓后3 h t1 值（P1 值）t2 值（P2 值）t3 值（P3 值））R 值（min）6.51±0.67 4.45±0.72 5.89±0.81 21.692（0.001）6.528（0.001）15.163（0.001）K 值（min）2.23±0.45 2.36±0.40 3.22±0.51 2.210（0.685）16.833（<0.001）14.623（<0.001）α 角（°）57.92±4.32 63.19±6.69 56.45±6.41 6.916（<0.001）1.929（0.514）8.846（<0.001）MA 值（mm）58.62±4.03 58.73±6.26 58.41±5.33 0.161（0.852）0.308（0.610）0.469（0.541）

2.2 對照組與觀察組患者的PAgT、D?D 及LPa 水平比較

經分析，觀察組患者溶栓前PAgT、D?D、LPa 水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組患者溶栓后3 h PAgT、D?D、LPa 水平與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者溶栓后3 h 較溶栓前PAgT、D?D、LPa水平明顯減小，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 對照組與觀察組PAgT、D?D 及LPa 水平比較（± s）

表2 對照組與觀察組PAgT、D?D 及LPa 水平比較（± s）

注：t1，P1 為對照組與觀察組溶栓前，t2，P2 為對照組與觀察組溶栓后3 h，t3，P3 為觀察組溶栓前與溶栓后3 h；PAgT 為血小板聚集率，D?D 為D?二聚體，LPa 為脂蛋白a

LPa（mg/L）214.89±42.76 395.36±55.71 223.45±43.12 29.381（<0.001）1.394（0.526）27.987（<0.001）組別對照組觀察組時間/溶栓前溶栓后3 h t1 值（P1 值）t2 值（P2 值）t3 值（P3 值）PAgT（%）55.68±8.71 66.98±10.35 57.32±8.33 9.543（<0.001）1.380（0.341）8.158（<0.001）D?D（μg/L）232.45±39.37 412.56±47.48 241.35±40.12 32.841（<0.001）1.623（0.417）31.218（<0.001）

2.3 ACI 患者TEG 指標與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關性

相關性分析顯示，ACI 患者TEG 指標中R值、K值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈負相關，而α角、MA值、CI值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈正相關（P<0.05）。見表3。

表3 ACI 患者TEG 指標與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關性分析（r）

3 討論

ACI 急性發作期主要臨床表現為血液處于高凝狀態，病理改變原因為血栓形成、凝血-纖溶系統失衡［6-7］。既往臨床通過評價ACI 患者血小板功能性、活化狀態預測血小板血栓的形成風險，指標包含PAgT、D?D 水平等，雖能為ACI 診斷、治療及預防評價提供一定依據，但仍然無法真正反映ACI 患者機體中凝血平衡情況［8-9］。TEG 監測血栓的原理為鑒于最終凝血結果是形成血細胞凝結塊，通過分析血細胞凝結塊的相關物理性質，來判斷患者凝血功能是否正常［10-11］。因此，本研究通過分析ACI 患者溶栓期間TEG 指標，檢測PAgT、D?D 及LPa 水平，探究ACI 患者TEG 指標與PAgT、D?D 及LPa 水平的相關性，為臨床診斷提供依據。

TEG 以圖形方式顯示指標數據，能完整地監測ACI 患者的凝血狀態，即監測凝血開始到形成血凝塊、纖維蛋白溶解，通過20 個國際標準化指標描述ACI 患者凝血全過程，其中主要指標為5 個，即R值、K值、α角、MA值及CI值［12-13］。本研究結果顯示，觀察組患者溶栓前TEG 指標α角、CI值及PAgT、D?D、LPa 水平均大于對照組，而R值小于對照組（P<0.05）；觀察組患者溶栓后3 h TEG 指標K值高于對照組，而CI值低于對照組（P<0.05）；觀察組患者溶栓后3 h PAgT、D?D、LPa 水平與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者溶栓后3 h 較溶栓前TEG 指標R值與K值明顯增大，而α角、CI值及PAgT、D?D、LPa 水平均明顯減小（P<0.05），與林就孟等［14］研究結果近似。表明ACI 患者溶栓之前血液處在相對高凝狀態，溶栓后逐步轉為相對低凝的狀態，高凝狀態被糾正；患者溶栓前體內血小板處在過度活化狀態，血液處在相對高凝狀態，且LPa 升高會通過脂質代謝途經促進動脈硬化形成，或者會通過干擾纖溶系統促使血栓形成。相關性分析發現，ACI 患者TEG 指標中R值、K值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈負相關，而α角、MA值、CI值與PAgT、D?D 及LPa 水平均呈正相關（P<0.05），表明TEG指標可用于ACI 患者病情的診斷，能直觀反映患者機體中凝血-纖溶平衡情況。TEG 指標中R值會因患者血液處于高凝狀態而縮短，因凝血因子缺乏或抗凝劑使用而延長。K值直觀反映ACI 患者凝血的動力狀態，會因抗凝劑的使用對FIB、血小板功能造成影響而延長，因高凝血液狀態而縮短。α角主要評估血細胞凝結塊強度達到某一程度時的速率，與K值密切相關，但α角不局限于極低凝狀態，相較于K值在反映血小板功能、FIB 方面更全面，因而ACI 患者血小板功能、FIB 處于過度活化狀態，血液黏滯度升高，α角會降低。MA值反映血小板、FIB 的質量與數量，其中評價血小板的作用性高于FIB，MA值會隨ACI 患者梗死面積的增大而升高。CI值是評價整個凝血過程的重要指標，ACI 患者血液處于高凝狀態，會增加FIB、血小板的粘附性、聚集性，從而導致其過度活化，增加血栓形成風險。D?D 是特異性反映患者機體血凝狀態、繼發性纖溶的指標，而ACI 患者溶栓前機體中繼發性纖溶活性升高，導致纖溶酶水平相對降低，從而致使D?D 水平升高。脂蛋白a 升高是動脈粥樣硬化發病的獨立危險因素之一，研究發現在動脈粥樣硬化斑塊上存在大量的LPa 分子沉淀，推測高水平LPa 會在一定機制下集聚在血管內膜上，促使動脈粥樣硬化形成。LPa 易結合寡糖類物質，被吞噬細胞、內皮細胞等吞噬后形成泡沫細胞，促使動脈粥樣硬化形成與進展；加之LPa 與纖溶酶原結構有一定相似度，但LPa 無水解酶的活性，會競爭性抑制纖溶過程，附著在血栓上不易被溶解，加重腦梗死病情，且LPa 會促進血小板活化，促進血栓形成，加重栓塞程度。相關文獻報道稱，動脈血栓的形成在很大程度上與血小板粘附、集聚性升高等密切相關，且在形成過程中血小板是重要成分，因而血小板活化作用較大［15］。血小板活化后，血小板聚集是關鍵性環節。當血小板受到活化劑作用后或粘附在血管破損處時會被活化，其膜糖蛋白（GP）Ⅱb-Ⅲa 在鈣離子參與下會顯露出纖維蛋白原的受體，一個纖維蛋白原最少可結合2 個GPⅡb-Ⅲa，從而促進血小板集聚成團，致血栓形成。因此，ACI患者TEG 指標中的R值、K值與PAgT、D?D 及LPa 呈負相關，α角、MA值、CI值與PAgT、D?D 及LPa 水平呈正相關。TEG 以圖形真實、直觀地動態反映ACI 患者血液是否處于高凝狀態，可作為評價ACI 患者凝血功能的重要敏感性指標。

綜上所述，ACI 患者治療期間TEG 動態監測能準確評估凝血狀態，經過靜脈溶栓等治療后血液高凝狀態明顯好轉，TEG 監測能有效評估患者凝血-纖溶系統的功能、血小板聚集率及脂蛋白a 水平，對評價ACI 患者溶栓治療效果及預后評價有重要意義。