血清IgG4水平升高的肥厚性硬腦膜炎患者的臨床特征分析

葉錦龍 張偉勁 劉寶珠 李波 潘夢秋 匡祖穎 王展航

1廣東三九腦科醫院神經內科，廣州 510510；2廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科，廣州 510260

肥厚性硬腦膜炎（HP）是一種引起硬腦膜病理性肥厚少見病，其臨床表現包括頭痛、共濟失調和多組顱神經麻痹等［1］。最近，有研究表明，HP 是一種自身免疫性疾病，與免疫球蛋白G4 相關性疾病（IgG4-RD）有關［2］。IgG4-RD 包括常見的臨床疾病（受感染器官的腫瘤樣病變）、血清學疾病和組織病理學疾病（StoriformFbrosis，IgG4 陽性漿細胞）。IgG4 相關性肥厚性硬腦膜炎（IgG4-RHP）是近年來發現的IgG4-RD 累及中樞神經系統的一種表現形式。IgG4-RHP在特發性肥厚性腦膜炎病例中占很大比例，因其診斷需病理明確，因此臨床明確病例罕見，故盡早識別IgG4-RHP 對于避免永久性器官功能障礙和殘疾很重要。收集2018 年1 月至2021 年1 月在廣東三九腦科醫院住院治療的20 例血清IgG4 水平升高的HP 患者，對其磁共振成像（MRI）材料、臨床特點、腦脊液和病理進行回顧性分析，探討其特點。

資料與方法

1、一般資料

收集2018年1月至2021年1月在廣東三九腦科醫院住院影像學發現HP 患者中，在其抽血檢查發現血清IgG4 水平升高的20 例患者作為研究對象。采用陽普無抗凝采血管采血清2 ml，新鮮樣本采集后，收集的標本應該在1 h 內與細胞進行分離并立即檢測，送廣州金域醫學檢驗中心有限公司進一步檢測，其采用免疫比濁法行血清IgG4 水平測定。

2、研究方法

回顧性分析血清IgG4 水平升高的HP 患者的臨床資料，包括患者一般臨床資料、主要臨床表現、腦脊液及MRI檢查結果，并歸納總結其臨床特點、腦脊液和MR的特征。

結 果

1、一般情況

在20例患者中，女9例、男11例，發病年齡（50.8±16.5）歲。主要臨床表現：頭痛18 例（90.0%）、視力下降7 例（35.0%）、視物重影 5 例（25.0%）、耳鳴 5 例（25.0%）、發熱 4 例（20.0%）、癲癇4 例（20.0%）、眼瞼下垂3 例（15.0%）、肢體無力2例（10.0%）。

2、MRI表現

頭顱MRI 提示，所有患者頭顱MRI 均存在病灶，腦部MRI 增強顯示有硬腦膜線樣或結節樣強化100.0%（20/20），見圖1A，累及小腦幕35.0%（7/20），累及斜坡25.0%（5/20），見圖1B，累及皮層及皮層下5.0%（1/20），見圖1C。

圖1 血清IgG4 水平升高的HP 患者磁共振成像表現（A 為顱內硬腦膜線樣增厚強化，B 為顱內沿著斜坡硬腦膜結節樣強化，C 為硬腦膜附近皮層下病灶）

3、腦脊液情況

腰椎穿刺腦脊液檢查結果顯示一半的患者異常50.0%（10/20）；其中5 例患者腰穿顱內壓超過200 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa），10 例患者白細胞輕度增多，但均未超過100×106/L；6 例患者蛋白質水平顯著增高（>1 g/L）；所有患者糖含量均在正常范圍，3例患者氯濃度稍降低。

4、血清IgG4水平情況

所有入組患者血清IgG4 均高于正常值，并均超過135 mg/dl。

5、腦膜活檢

其中3 例患者行腦膜活檢術，其提示纖維組織異常增生，可見較多的漿細胞及淋巴細胞異常浸潤。免疫組化顯示IgG4大于50個每高倍鏡，IgG4比IgG大于40%，見圖2。

圖2 腦膜活檢術的病理（A 為結果顯示纖維組織致密且增殖纖維化，伴有炎癥細胞浸潤 HE 染色 ×100；B 為結果顯示纖維化、淋巴細胞和漿細胞異常浸潤 HE 染色 ×200；C、D為顯示大量IgG4陽性漿細胞浸潤 免疫組化染色 ×200）

討 論

IgG4-RD 是一種慢性免疫炎癥性纖維化疾病［3］。目前相關的研究主要集中在自身免疫反應和感染方面，IgG4-RD 的發病原因不明［4-5］。研究人員在其他器官中發現相似的組織病理學特征，因此證明該病累及全身器官［6］。研究表明，血清IgG4濃度可作為IgG4-RD 的診斷標志物［5］。在 2011 年，Umehara 等［7］提出診斷標準進一步優化了該疾病的診斷。

中樞系統IgG4-RD 最常見的表現是以腦膜炎的形式出現的。IgG4 相關的HP 是IgG4-RD 的神經中樞系統受累的表現形式。最近在先前診斷為特發性肥厚性厚腦膜炎的病例中被描述［3-6］。與 IgG4 相關的 HP 稱為 IgG4-RHP。在IgG4-RD 中，IgG4 升高引起的腦膜病變是非常罕見的［5］。IgG4-RHP 遍布世界各地，特別是亞洲地區［8］。IgG4-RHP的表現形式多樣，診斷困難，很容易與其他炎性、脫髓鞘性及腫瘤性疾病混淆誤診，故特別需要臨床醫師注意。IgG4 可引起的HP 表現為大腦表面和顱底硬腦膜異常肥厚及增生、廣泛靜脈竇受累等。我們研究的平均發病年齡為50.8歲，男性更為多見。IgG4引起的HP 的臨床癥狀不存在明顯特異性表現，其主要因硬腦膜增生病灶在局部或彌漫的壓迫鄰近神經或浸潤周圍的血管所致［9］。其主要癥狀為慢性頭痛、小腦性的共濟失調、多組顱神經麻痹等，極少數患者可能會出現癲癇發作和乳頭水腫。頭痛的程度通常會逐漸增加（發病率約為90%），通常為全身頭痛或姿勢性頭痛，這可能是由硬腦膜炎刺激和硬腦膜增厚引起的顱內壓升高聯合引起的［10］。在我們的回顧性分析中，臨床表現為頭痛（90.0%）、視力下降（35.0%）、視物重影（25.0%）、耳鳴（25.0%）、發熱（20.0%）、癲癇（20.0%）、眼瞼下垂（15.0%）、肢體無力（10.0%）和認知功能下降等。眶周區域，前庭結構以及斜坡，腦干或脊神經根的局部硬腦膜受累通常引起視覺或聽覺障礙，顱或脊髓運動神經麻痹和感覺改變等局灶性體征。相反，如果硬腦膜病變沿著半球和基底硬腦膜或小腦幕進行擴散浸潤發展，將會出現更多的臨床癥狀，例如：頭痛、癲癇發作和腦膜刺激征陽性等。腰椎穿刺術中腦脊液在IgG4-RHP 患者診斷中也提供了重要的信息，其主要價值是排除中樞神經系統感染和惡性腫瘤。IgG4 引起的HP 患者的腦脊液通常顯示具有正常葡萄糖濃度，蛋白質表現為正常至輕度增加和不同程度的淋巴細胞升高的清亮腦脊液。然而，這些腦脊液表現是非特異性的表現并且不能將IgG4-RHP 與其他形式的炎性硬腦膜炎區分開來。

包含電子計算機斷層掃描和核磁共振成像的影像學是明確HP的重要手段，其病變的放射學外觀因病例而異，差異很大，并不能診斷任何特定的疾病所致，即IgG4-RHP 同其他病因所致的HP 在影像學上難以鑒別。對于IgG4-RHP 的首選檢查是頭顱MRI 檢查，可加做CT檢測鑒別腫瘤及其他疾病［11］。IgG4-RHP 患者增強MRI 表現為局部及廣泛的硬腦膜異常強化，其炎癥的表現主要以線狀強化為主，同時其硬腦膜肥厚不均勻則提示結節性強化，主要是硬腦膜纖維化，并存在反應強烈炎性反應引起。這種模式的特征是大腦鐮和小腦幕硬腦的中央纖維性增厚，硬腦膜低信號，炎癥活動區周邊強化明顯，稱為“埃菲爾鐵塔征”［11］。部分患者可累及軟腦膜及腦實質等，也可累及附近其他組織出現浸潤水腫或形成炎性假瘤。因此，需要與其他可能導致腦膜增厚和強化或腦膜占位的疾病進行鑒別，主要包括傳染病疾病、免疫疾病和腫瘤疾病。當病灶浸潤腦實質時，其可見明顯水腫，其特別易誤診為脫髓鞘假瘤及其他腫瘤性疾病，MR 上難以區分鑒別，因此往往需進一步病理確診。在我們3 個病理確診患者中其中有1 例就因其磁共振中可見大腦皮層存在結節樣腫物伴隨大片狀水腫，考慮腫瘤可能行手術切除后病理確診。另外，臨床上還特別需與痛性眼肌麻痹相鑒別，不排除IgG4-RHP為痛性眼肌麻痹病因之一。Rosai-Dorfman 病及朗格罕氏組織細胞增生癥的影像學表現也與IgG4-RHP非常相似，因此鑒別診斷需要通過完善血清學和腦脊液檢查來證實，甚至部分病例血清學或腦脊液檢查IgG4抗體陽性，因此，最好的方式是通過手術和病理學來驗證明確診斷。

腦脊液評估和影像學成像研究都沒有足夠的特異性以區分各種診斷可能性，腦膜活檢是診斷IgG4-RHP病例的關鍵因素。因此，需要與臨床、影像、血清學和病理相結合，才能準確診斷IgG4-RHP。腦膜活檢是IgG4-RHP 診斷的“金標準”，最新版的國際共識指出，其3 個特征性病理學特點分別為大量淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎［5］。其次，在組織內的IgG4 陽性與IgG 陽性細胞比值及IgG4 陽性細胞計數在診斷IgG4-RHP 中具有重要參考意義，IgG4 陽性漿細胞計數及比值是診斷必備的條件［12］。因此，診斷上需存在3 種典型形態學組織學特征中的2 種，即致密淋巴漿細胞浸潤、層狀纖維化和閉塞性靜脈炎，同時IgG4 染色陽性。有研究發現，目前僅有絕大部分確診患者中存在血清IgG4 升高情況。因此，如果病理確診即使是血清IgG4 正常也不能排除。另外，IgG4 水平升高可存在于極少的健康人以及其他疾病患者之中。我們行腦膜活檢術的3例患者中均提示腦膜組織可見纖維組織增生，伴較多淋巴細胞和漿細胞浸潤。在免疫組化檢查中IgG4 大于50 個每高倍鏡，IgG4 比IgG 大于40%。在我們的臨床觀察中，發現對于硬腦膜病變腫塊引起的疾病炎癥表現，當其出現不成比例的嚴重亞急性頭痛時，應提出臨床懷疑。同時鑒別診斷包括低顱壓綜合癥、腦膜癌、硬膜下膿腫或其他原因的HP，如結核性腦膜炎。顱內低血壓綜合征患者通常伴有體位性頭痛，腦脊液檢查顯示顱壓低于正常水平。結核性腦膜炎患者可能曾患有肺結核，實驗室檢查也可以為診斷結核病提供證據。但是，IgG4-RD 的特征性組織病理學應與其他已知的引起HP 的疾病區分開來。特別是肉芽腫性的疾病，如類風濕性關節炎、肉芽腫病伴多血管炎和結節病等。存在多核巨細胞或其他明顯肉芽腫性炎癥的表現在IgG4-RD 中并不常見，這也是HP 鑒別診斷的重要考慮因素。

IgG4-RHP 通常進展為緩解，但需要長期治療。IgG4-RHP的治療可參照專家共識，推薦腎上腺糖皮質激素作為一線治療方式。然而，類固醇往往不能誘導持久的緩解，而長療程的發病率是相當高的。此外，IgG4-RHP 對于免疫抑制劑的應用也比較敏感。硫唑嘌呤和霉酚酸酯等藥物臨床被廣泛應用，治療反應率為72%～100%［13］。在我們研究的20 例患者中，12 例應用甲潑尼龍治療，效果良好，8例患者應用了甲潑尼龍聯合使用免疫抑制劑，也取得了明顯效果，目前仍在追蹤觀察中。另外對于部分聯合使用糖皮質激素及使用免疫抑制劑均無明顯效果甚至再發的情況，國外有研究指出，利妥昔單抗最近被證明在一些IgG4-RD 患者中可以有效停用所有持續緩解的免疫抑制劑［14］。因此，必要時可采用利妥昔單抗CD20。近期有文獻指出，早期直接采用利妥昔單抗耗竭B 細胞，并聯合糖皮質激素治療，可能效果更佳［9］。

IgG4-RHP 是一種因IgG4 陽性漿細胞浸潤和纖維化導致硬腦膜增厚的可治性疾病。在臨床上，IgG4-RHP通常表現為硬腦膜異常增厚，嚴重時甚至出現結節樣及腫塊樣病變，因其浸潤性生長可累及皮層及侵犯顱骨，故容易與惡性腫瘤混淆。然而，IgG4-RHP 是自身免疫性疾病，對皮質類固醇治療有相對好的反應。雖然血清IgG4水平升高可能是支持性的，但應考慮早期腦膜活檢以確定明確的組織學診斷，避免不必要的經驗性治療，并給予免疫抑制治療。因此，所有臨床上表現為HP 的患者都要考慮到本病的可能，并盡早完善檢查明確診斷并積極治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突