內鏡診斷技術在早期胃癌診斷中的研究進展

趙愛玲 劉一品

濱州醫學院煙臺附屬醫院消化內科，煙臺 264100

在我國，胃癌是一種常見的惡性腫瘤，發病率較高，且確診時多處于中晚期，生存率較低。研究表明，早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者5 年生存率為90%，但進展期胃癌患者僅15%［1］。據相關數據表明，目前我國EGC 的檢出率不足10%，遠遠不及日本的70%和韓國的50%［2］。提高EGC診斷率，對于提高胃癌患者的生活質量意義重大，因此早發現、早診斷、早治療是提高胃癌診治療效的關鍵。

EGC

EGC 是指癌組織僅局限于黏膜層和黏膜下層，不論是否有淋巴結轉移跡象［3］。根據日本胃癌的總體分型，EGC大致可分為：0-I型，息肉樣病變，隆起大于3 mm；0-Ⅱa型，輕微隆起病變，隆起大于3 mm；0-Ⅱb 型，平坦病變；0-Ⅱc型，輕度凹陷型病變；0-Ⅲ型，深度凹陷型病變［4］。

目前國內內鏡下EGC切除適應證如下。絕對適應證包括：沒有潰瘍的分化型黏膜內癌；腫瘤大小≤3 cm、同時伴有潰瘍的分化型黏膜內癌；胃黏膜高級別上皮內瘤變；擴大適應證是指腫瘤大小≤2 cm、不伴潰瘍的未分化型黏膜內癌［3］。對于符合上述適應證的EGC 患者，行內鏡下切除術的遠期生存率與行外科手術治療相當，而且手術創傷及術后并發癥少，費用低，可以最大程度地保留胃的大體解剖結構，提高患者的生存質量［5］。評估EGC 內鏡治療的適應證，應重點考慮病變的大小、是否伴有潰瘍、潰瘍浸潤的深度以及分化的類型。其中病灶的大小以及有無潰瘍可直接通過傳統白光內鏡（white light endoscopy，WLE）進行觀察，但WLI 無法正確地判斷腫瘤的浸潤深度以及分化程度，因此明確是否可以行EGC內鏡治療的關鍵，是重點也是難點。

內鏡檢查是胃癌常用的診斷方法，其不僅能對胃黏膜進行直接觀察，而且可對病變的胃黏膜進行活組織病理學檢查。傳統WLE 是目前臨床上應用最為廣泛的內窺鏡檢查方法，具有價格便宜、操作簡單方便等優勢。WLE是通過觀察胃黏膜外觀并且在疑似病變部位進行多點活組織病理檢查，但WLE 僅僅能檢出具有明顯形態學變化的病變，而EGC 僅可單純表現為局部胃黏膜顏色變化，甚至部分早期病變與正常胃黏膜顏色沒有差異，導致WLE 缺乏高清晰度和高分辨率，對EGC的檢出率低，容易導致誤診、漏診。

因此如何快速精準地定位病變部位，提高EGC 的檢出率是近些年來一直探索的熱門話題。本文將從診斷EGC、癌前病變方面的內鏡診斷技術進行闡述。

內鏡診斷技術

近年來，隨著醫學技術的不斷發展，很多高科技圖像增強技術在EGC 的診斷中得到了廣泛的應用，例如：高清WLE（HD-WLE）、放大內鏡（magnification endoscope，ME）、色素內鏡、超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、內鏡窄帶成像、藍激光成像、聯動成像、智能染色內鏡、高清智能電子染色內鏡、光學增強、自體免疫熒光內鏡、共聚焦激光內鏡、光學相干斷層成像術、人工智能技術等。

1、HD-WLE

HD-WLE 是在普通WLE 的基礎上將像素從10 萬～40 萬大幅度提升至100 萬像素，從而使消化道黏膜的細微變化更好地呈現出來，更有助于EGC的觀察和判斷。當前，HD-WLE 已經廣泛應用于臨床中消化道早癌的診斷，并且可以和其他新內鏡技術如內鏡窄帶成像技術、藍激光成像技術等結合應用，以達到更清晰地呈現胃黏膜的效果，更好地幫助臨床內鏡醫師診斷EGC，以提高EGC的確診率。

2、ME

ME 是一種高像素、高分辨率的內窺鏡技術，能夠將胃黏膜組織放大6～170 倍，可更加清晰地觀察胃黏膜微細結構變化，有助于內鏡醫師更精確地鑒別良惡性病變，有助于發現微小的早期黏膜病變。目前在臨床應用過程中，ME通常與電子色素內鏡聯合使用，達到定性胃黏膜的微結構及微血管的形態及分布的效果，甚至可實現“光學活檢”。相關研究表明，ME結合內鏡窄帶成像技術在診斷EGC邊界方面比傳統 WLE 更加準確［6］。同時，ME 評估 EGC 的浸潤深度已經廣泛展開，從而有助于提高EGC診斷率。

3、EUS

EUS 是結合超聲技術和內窺鏡技術，可以檢測出胃黏膜病變浸潤深度、病變與周圍器官的關系、判斷是否有淋巴結轉移等，為臨床診斷、分期提供了重要的參考依據。

EUS 主要是用于病變浸潤深度的評價，是對胃癌進行分期及選擇治療方案的關鍵。目前許多研究都是關于EUS對EGC 浸潤深度的評估，但結論大相徑庭。程捷瑤等［7］的研究發現，EUS 對于鑒別 EGC（T1 期）與進展期胃癌（T2、T3、T4期）的準確率為90.4%，黏膜內癌（T1a期）的陽性率可達91.3%，然而黏膜下層癌（T1b期）的陽性率僅僅為40.0%，這就說明對于局部淺表胃癌，EUS 有較高的準確率，對于僅限于黏膜層的病灶，可以考慮直接進行內鏡下治療，但病變已經深入到了黏膜下層，則需要結合具體內鏡下表現。也有相關學者表示EUS對于評估EGC分期的價值仍需要深入研究。Pei 等［8］進行的一項關于EGC 浸潤深度的薈萃分析中，納入16項研究，3 931例患者，結果顯示EUS在判斷黏膜內癌和黏膜下癌的準確性不高。一項分析表明，對于評估EGC 的浸潤深度，EUS 可能與病理診斷有差異，如應用超聲內鏡探頭、病灶超過2 cm、病變伴有潰瘍等，均會影響腫瘤浸潤深度的判斷，其中病變伴有潰瘍可能會導致判斷的浸潤過深［9］。除外上述影響因素，病變的內窺鏡下表現和病理學的特征對EUS的診斷結論也有重要影響。

單獨應用WLE 可能會出現低估病變浸潤深度的后果，Abe 等［10］提出 WLE 判斷 EGC 浸潤深度的標準：當病灶大小超過3 cm 的記分值2 分，病變邊緣突出隆起的記2 分，胃黏膜表面不平整的記1 分，表面顯著發紅的記1 分，總分為6分，若評分3分或者3分以上就被認為黏膜下層浸潤，需要進行EUS 檢查進一步評估EGC 浸潤深度。由此可見，EUS對EGC 的浸潤深度的判定的準確率較高，可以提供給臨床醫生更好的指導意見，但受多種因素影響，需要更多更深入的研究提高其準確性。

4、色素內鏡

色素內鏡是指通過局部噴灑染色劑，提高正常胃黏膜組織與病變組織的區別，使微小病變得以顯示出來，從而有助于確診EGC。目前，使用最多的染色劑是亞甲藍、剛果紅、靛藍胭脂紅等。色素內鏡可顯現出胃黏膜微小病變；可觀察到病變黏膜的形狀、大小及排列方式；可根據不同的染色結果鑒別良性、惡性病變；可更加準確地判斷出病變區域，從而有效地提高 EGC 的檢出率。Zhao 等［11］進行的薈萃分析表明，與普通WLE 相比，色素內鏡對于EGC 和胃癌前病變的診斷率更高。色素內鏡具有操作簡單的特點，對醫院基礎設備要求低，但也存在一定的局限性，局部應用染料過多或者過少均會影響內鏡診斷的準確性［12］。

5、電子色素內鏡

傳統的色素內鏡在臨床應用過程中通常需要一定的染色時間，并且染色劑可能會有不同程度的不良反應，國外已有文獻報道指出電子色素內鏡可以替代染料色素內鏡［13］。電子色素內鏡技術是指內鏡醫師在不使用染色劑的情況下就可以在內鏡下直接觀察到胃黏膜腺管的結構，從而防止因染色不均勻而造成對病變組織的誤判。與常規色素內鏡相比，其能夠清晰地顯示出胃黏膜表面的微血管分布，同時操作更為簡單快捷，在一定程度上可以縮短內鏡操作的時長，也可以減少患者的不良反應。目前臨床上常用的電子色素內鏡包括內鏡窄帶成像技術（narrow band imaging，NBI）、藍激光成像技術（blue laser imaging，BLI）、智能分光比 色 技 術（flexible spectral imaging colour enhancement，FICE）、高清智能電子染色技術（I-SCAN）等。

5.1、NBI NBI 是現階段最常應用的一種電子色素內鏡，是指通過在光源上配置窄帶干涉濾光片，窄帶光譜范圍，保留綠色和藍色窄帶光波，不但可以觀察到胃黏膜上皮的形態，而且還可以對上皮血管網進行精準的觀察，從而助于EGC 的發現和診斷［14］。與此同時，NBI也存在不足之處，例如：當胃容積較大、血管豐富時，呈現出的圖像太暗淡，導致無法精確顯示出胃黏膜的細微結構，黏膜表面出血也會影響觀察的效果，技術老化，更新換代慢等。

為了彌補NBI 的不足，窄帶顯像技術結合放大內鏡（magnifying endoscopy with narrow band imaging，ME-NBI）受到內鏡醫師的廣泛青睞。相關研究表明，ME-NBI可以更加直觀清晰地顯示EGC 黏膜表面的微觀形態和微血管結構，可以更好地區分病變組織與周圍正常組織的形態及結構差異［15］。多項研究發現，ME-NBI 可以對細微病灶進行細致觀察，并進行靶向活檢，對于EGC 的檢出率高于普通WLE［16-19］。吳義娟等［20］的研究表明，ME 和 ME-NBI 對于EGC 的診斷有很高的準確率，而且后者可以更加清楚地顯現病變胃黏膜中的微腺管和微血管，從而有助于幫助醫師選擇內鏡下治療或者外科治療方案。

EGC 的分化類型是評估內鏡下治療是否可行的要點。林波等［21］的研究發現：可使用 ME-NBI 判斷 EGC 的分化類型，其判斷EGC 分化程度的總體準確率可達92.3%；當ME-NBI 內鏡下表現FNP 和ILL-1 型時，可判斷為分化型胃癌；當鏡下表現為ILL-2 型時，一般情況下可診斷為分化型胃癌，但若同時存在螺旋型血管，則可診斷為未分化型胃癌；當鏡下表現為CSP 型，則可判斷為未分化型胃癌；如果ME-NBI內鏡下表現為未分類型，則要考慮如胃底腺型胃癌和印戒細胞癌等特殊胃癌的可能性。Yao 等［22］所提出“VS分型系統”，是指將NBI 下細微結構分為規則、不規則以及缺失3種形態的微血管和微表面，按照VS分類標準，EGC的診斷準則是存在微血管結構不規則或微表面結構不規則，只要符合上述標準中的任何一條并且同時存在病灶與非病灶區域黏膜之間清晰的分界線即可診斷。然而相關研究發現，ME-NBI 在診斷完全被非腫瘤性黏膜覆蓋的病變的時候，無法顯現出來，也就凸顯出ME-NBI 內鏡診斷能力的局限性［23］。綜上，NBI 在診斷EGC 的應用中占據非常重要的地位，但未來需要進一步研究進而建立新的研究標準。

5.2、BLI BLI 是近些年來剛剛投入臨床應用的最新的圖像增強系統之一，其成像結合了窄帶激光光源和白光光源，從而彌補了內鏡窄帶成像及智能分光比色等其他內鏡技術的不足。BLI 發出450 nm、410 nm 兩種波長的激光束，通過調整激光束的強度，從而產生各種模式，分別是WLI、BLI、BLI-bright。Kimura-Tsuchiya 等［24］的研究發現，BLI 比NBI 可以更好地顯示出隱窩結構，也就意味著，BLI 對于診斷EGC可能有著潛在的優勢。

藍激光成像結合放大內鏡（magnifying endoscopy with blue laser imaging，ME-BLI）是一種新型的內窺鏡技術，其是采用激光光源代替傳統的氙氣燈、鹵素燈光源，然后通過410 nm 波長的激光顯現出胃黏膜表面的微血管，具有更明亮的圖像和更高的分辨率，更有助于判病灶的性質和病理特點。國外相關研究顯示：ME-BLI 有助于提高EGC 的診斷率，相比于 ME-NBI，ME-BLI 和 ME-BLI-bright 可以實現對胃病變黏膜微結構和微血管同等準確率的評估，從而實現較準確地初步診斷病變并判斷病變浸潤深度［25］。Zhenming和Lei［26］的研究通過采用VS分型，發現ME-BLI對于EGC 的診斷率顯著高于WLE。相關學者認為單獨應用BLI可以觀察到正常黏膜與褐色病灶之間的色彩對比，而與ME 相結合，能清楚地顯現出病變黏膜的表面，這不僅能幫助內鏡醫師確定病灶的范圍，也能為EGC 的內鏡下治療奠定基礎［27］。

BLI屬于一種相對比較新的電子色素內鏡技術，旨在對EGC 和癌前病變做出及時診斷，但目前處于發展階段，臨床應用時間比較短，仍然需要大規模臨床研究數據證實其診斷EGC的價值。

5.3、聯動成像內鏡技術（linked color imaging，LCI）LCI 是屬于2012 年上市的LASEREO 內鏡系統專用的色彩增強模式，是一種新型圖像增強內鏡技術，目前在臨床中逐步推廣應用。LCI是指將“濾光板”添加到激光光源上，然后選取410 nm 的特定窄帶光，并與WLE 的激光相結合，兩者同時對胃黏膜表面均勻照射，既能保證視野的亮度，又能顯示出黏膜表層結構和血管。同時，為了更好地區分胃黏膜細微色差，LCI再度配置色彩，添加紅色強化信號，以增強黏膜顏色的對比度，同時也可以變深或變淺黏膜顏色，這就有助于醫師識別胃腸道的微細病變，從而進一步提高胃腸道病變的檢出率。相關研究表明，在胃癌的高危人群中，LCI聯合WLE 較單獨應用WLE 可以使EGC 的確診率由4.31%提升至 8.01%［28］。也有研究發現，在中遠距離上，LCI 對于EGC的識別能力高于BLI-bright和靛胭脂染色內鏡技術［29］。

當下，在LCI 模式下，胃“color-vessel-structure，CVS”內窺鏡檢查流程已經基本定型，對于呈現為紅色和凹陷狀的病變給出了診斷標準：若病變邊緣出現紅黃色，示EGC；若病灶周圍出現淡紫色，說明是分化型EGC，如果沒有淡紫色，提示很可能是未分化型胃癌［30］。內鏡醫師需要根據顏色判斷的結果，結合ME 對病變黏膜的微血管和結構的標準，對EGC 進行合理診斷。但也有人指出，LCI 可能使一些良性病變（例如炎癥等）與周圍正常胃黏膜的色差增強，這將增加EGC誤診率［31］。

綜上所述，LCI 可以進一步提高診斷EGC 的靈敏度和準確性，但問世時間相對較短，未來需要更多更深入的試驗和研究證實其臨床價值，有望成為一種值得廣泛使用的內鏡診斷模式。

5.4、FICE FICE 是一種以光譜評估技術為基礎，將普通胃鏡圖像進行分光處理，再從中選取紅、綠、藍3 個波長的圖像進行重組而得到FICE 圖像，其可提高圖像的顏色反差，可以幫助內鏡醫師較好地觀察胃黏膜微血管和微結構。在FICE 技術下，對于EGC 可以得到較清晰且對比度更佳的圖像，除此之外，還可以協助內鏡醫師更好地觀察胃小凹的改變和黏膜下血管的形態和走向，具有操作簡單、圖像直觀等優點［32］。與傳統WLE相比，FICE可更加清晰地識別正常組織和病變組織的分界線。但FICE 與NBI 一樣，存在技術老化等問題。

目前，FICE 聯合 ME 可以實現“光學活檢”，其對 EGC 的確診性比單獨應用ME更高。國外有關研究發現，相較于普通WLE，FICE 聯合超薄WLE 可以有效節約成本和縮短恢復時間，同時可以提高EGC的確診率［33］。FICE在EGC的診斷中具有很大的優越性，它可以根據病變的特征選取不同的波長進行組合，然后利用波長的變化來獲取大量的相關圖像。臨床醫師通過正確合理地選擇波長組合方式，有助于其診斷病灶的組織類型和判斷癌變的浸潤深度，從而高效及時做出正確的診斷以及制定最佳的治療方案。目前，FICE 在臨床上用于EGC 的診斷方面有著廣闊的前景，但仍需更多的數據來加以證實。

5.5、I-SCAN I-SCAN 是日本 Pentax 公司研發的一種較新的電子染色內鏡技術。其工作原理與NBI、FICE 內鏡系統相似，是對不同波長的光進行染色，然后再根據染色后的病變與正常組織的顯像差異，從而直觀判定病灶部位及性質。I-SCAN 具有色調增強、表面增強、對比增強3 種模式，其中色調增強模式是其最大的特點［34］。

I-SCAN 的光學染色可以顯著增強胃黏膜形態、周圍血管的反差等，從而發現在普通WLE 下難以察覺的胃黏膜微小病變［35-36］。冒雨虹等［37］的研究表明，高分辨率的I-SCAN對于判斷病變性質、指導內鏡下靶向活檢有指導意義，其非化學染色的多模式智能染色技術操作安全且便捷，可幫助內鏡醫師更加清晰地觀察胃黏膜的細微變化，因此，能有效提升胃早癌的檢出。侯傳強等［34］研究表明，I-SCAN 內鏡可顯著提高上消化道腫瘤特別是早期消化道腫瘤的檢出率，對于早期上消化道腫瘤的篩查和診斷有重要意義。目前，I-SCAN 內鏡技術在臨床上已用于消化系統疾病的診斷，但對于EGC的篩查作用的相關報道較少，仍需要進一步研究。

5.6、光學增強技術（optical enhancement，OE） OE 是一種新的電子染色技術，本質是I-SCAN 的延伸，是利用濾光器濾過紅光，保留綠光和藍光，且亮度更高，可在觀察胃黏膜微血管結構的同時凸顯胃黏膜自然色，從而增強病灶與周圍正常胃黏膜的對比度，可以同時實現病灶篩查和鑒別診斷，有利于提高EGC 的診斷率。目前需要更多的研究來證實其對EGC的診斷價值。

6、自體免疫內鏡（auto fluorescence imaging，AFI）

AFI 是根據不同種類的組織在熒光中所發射出的熒光信號的差別而進行分類。當黏膜組織暴露于短波長光時，組織的內生熒光團被激發為長波長的光，即自身熒光，而正常胃黏膜和病變黏膜的自身熒光特性不同。目前，在消化道早癌的篩查方面，AFI一般不單獨應用，通常依賴于NBI、HD-WLE結合使用。

7、共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）

CLE 是通過將共聚焦激光顯微鏡與普通WLE 相結合，利用共聚焦的原理，實現焦點平面細胞層面的成像，其具有良好的空間分辨率，通過將胃黏膜放大至1 000 倍，可以實時監測胃黏膜和胃黏膜下的細胞、亞細胞形態，實時分辨出胃良惡性病變，從而實現對胃黏膜“光學活檢”的目的，對于EGC 的診斷有著較高的臨床價值。CLE 有助于區分分化型和未分化型胃癌：前者是在CLE 內鏡下表現為不規則的異型腺體，上皮細胞層的厚度增大，細胞的極性消失，細胞大小各異，排列不規則的微血管數目增多，管徑粗細各異、形態不規則；而后者在CLE內鏡下表現為胃小凹消失，沒有明顯的腺體結構，可見大量分布不規則、大小不等、邊緣模糊的黑色異型細胞，且微血管數目減少，呈不規則分布，形成了斷續的細小短枝狀［38］。同時CLE 具有價格昂貴、掃描速度較慢、屈曲性差、應用受限、技術難以掌握、學習曲線較長等缺點，在臨床工作中普遍應用仍需一個過程。

8、光學相干層析成像技術（optical coherence tomography，OCT）

OCT 是一種具有高分辨率、高信噪比、高靈敏度、非侵入性、非接觸性、可以實現三維成像的斷層成像技術，易與內窺鏡技術相結合，在臨床上得到了廣泛的應用與研究。OCT 的成像原理與超聲相似，是采取低相干光干涉原理探測背散射信號，將聲波轉化為光波從而實現實時高分辨率橫斷面成像，其可以呈現出胃黏膜及黏膜下層的微結構，甚至可以顯示出細胞器、細胞核等胞內結構。但是，OCT 技術也存在著一些缺陷：⑴穿透的深度有限；⑵描述病變區域寬度有限；⑶空間分辨率有限等；而改進以上缺陷的成本較高（例如造價昂貴的SS-COT 系統）［39］。利用OCT 技術在內鏡下實時判斷病變組織的邊界將有巨大的臨床應用價值，為更好地輔助消化道早癌的篩查，仍需要進一步技術革新。

9、人工智能技術

隨著大數據時代的高速進展，人工智能技術（artificial intelligence，AI）憑借強大的學習和計算能力，在消化道腫瘤識別方面取得了巨大的進展。AI是通過進行對胃鏡采集的圖像進行深度學習，提取海量圖像的特點，結合低層特點而生成更加抽象的高層次特點，以此發現數據的分布特點，然后針對特點進行深度學習，實現對圖像快速有效的識別。隨著納入學習的圖像數據的不斷增加，所獲得的數據特點也就會越來越顯著，對圖像識別精度也就越高。深度學習共有輸入層、輸出層和隱藏層3種類型［40］。

隨著AI 和數字化病理學的飛速發展，基于卷積神經網絡技術（convolutional neural network technology，CNN）的人工智能輔助病理診斷技術將會有希望顯著提升胃癌的確診率，從而促進我國胃癌的早期發現和治療。王智杰等［41］關于AI用于EGC的診斷的相關研究發現，利用CNN進行EGC的診斷的特異度、靈敏度、準確率上均優于內鏡醫師組，其不但能夠早期鑒別胃癌，而且能夠標記EGC的邊界和范圍，進一步輔助內鏡醫師對該可疑病灶做出合理診斷。吳宏博等［42］的研究也得出上述結論。CNN 可以作為初步篩查、快速定位的工具，可精準識別可疑病灶，可在病灶區域極小的情況下起到提醒防治漏診的作用，幫助病理醫師早期關注可疑病灶區域，從而有助于EGC 的檢出。內鏡精靈（ENDOANGEL）作為目前國內應用較為廣泛的內鏡AI，是由武漢大學研發的，一款可以同時實現監測盲區、識別病灶、采集圖像、規范操作、提高內鏡質量的基于深度學習技術的人工智能內鏡輔助系統，可以實時提示可疑病灶，從而減少漏診、誤診，提高早癌的檢出率［43］。AI 在診斷 EGC 和確定邊界方面有著很大的潛力，有待進一步發掘。

隨著科技的飛速發展，各種新型內鏡技術發展日新月異，內鏡醫師需要對各種新技術進行全面的認識和把握，與傳統的內鏡技術相結合，使其在臨床上得到更好地應用，從而達到更好的診斷水平，降低誤診和漏診的概率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突