重癥患者6種常用抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值達標情況分析

董育珠，杜倩，陶麗，韓鵑，陳曉敏，張雷*

1 重慶醫科大學附屬第三醫院藥劑科，重慶 401120；2 重慶醫科大學附屬第三醫院重癥醫學科，重慶 401120；3 深圳華大基因股份有限公司，深圳 518000

重癥感染是全身性感染導致的以器官功能損害為特征的臨床綜合征，是世界范圍內危重癥患者死亡的重要原因[1-2]。危重癥患者常常合并血流動力學不穩定、全身炎癥反應綜合征、白蛋白水平變化、肝腎功能障礙等病理生理改變，并且越來越多的患者接受如連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、體外膜肺氧合等有創治療。相關治療可影響抗菌藥物的藥動學（pharmacokinetic，PK）參數，如表觀分布容積、血漿清除率等，進一步改變藥物在感染部位的暴露量[3]。因此，按照標準劑量經驗給藥常導致抗感染療效欠佳、不良反應增加，最終導致治療失敗、延長住院時間、增加病死率等不良結局。所以，有必要在重癥患者中開展治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM），并依據抗菌藥物藥動學/藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）理論優化抗感染治療方案，指導抗菌藥物在重癥患者中的精準給藥，進而實現臨床療效的最大化以及不良反應和耐藥風險最小化。

重癥患者合并多種疾病，免疫功能低下，且接受多種有創操作，細菌、真菌感染風險高，常需經驗性聯合使用抗菌藥物，以覆蓋醫院常見的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌[4]。本院常用的聯合治療方案中常選擇萬古霉素、利奈唑胺覆蓋革蘭陽性菌，哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南覆蓋革蘭陰性菌，伏立康唑、氟康唑覆蓋真菌。本研究旨在利用液相串聯質譜技術（liquid chromatography tandem-mass spectrometry，LC-MS/MS），通過內標法同時測定接受抗菌藥物聯合治療的患者血樣中的血藥濃度，結合抗菌藥物TDM靶值和PK/PD靶值指導抗菌藥物劑量調整，進一步探究本院重癥患者常用的6種抗菌藥物（萬古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑、氟康唑）的TDM靶值和PK/PD靶值達標情況，為今后制定重癥感染患者的初始抗感染治療方案提供更多臨床經驗和科學依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

根據研究設計選取本院2021年3月～2022年3月期間入住重癥監護病房并接受血藥濃度監測的危重癥患者，均接受萬古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑、氟康唑6種抗菌藥物中的2～3種藥物聯合治療，最終納入患者26例。通過醫院信息系統（HIS）收集患者診斷、性別、年齡、體重、肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）、病原學結果等信息。其中，男性19例，女性7例；平均年齡（62.00±19.18）歲?；颊叩氖装l感染類型主要為肺炎（52%）、其次為腹腔感染（28%），其中7例患者合并膿毒癥或膿毒癥休克?；颊呓邮艿穆摵现委煼桨敢姳?。本研究經本院倫理委員會批準[倫理批件號：2020年科倫審第（13）號]。本研究患者均知情并簽署知情同意書。

表1 患者聯合治療方案

1.2 血藥濃度監測

由臨床醫師結合患者感染嚴重程度、藥敏結果、肝腎功能情況和藥品說明書，制定患者初始聯合抗感染治療方案；由駐科臨床藥師根據患者聯合抗感染方案設計給藥順序和采樣方案；由管床護士根據采樣方案采集患者靜脈血1～2ml于分離膠促凝管。聯合使用的抗菌藥物均達穩態后（穩態判斷標準見相關治療藥物監測指南建議和藥品說明書），在聯合用藥的一個給藥間隔內，采集每例患者3～4份血漿樣本，標本需盡量覆蓋聯合藥物的峰濃度（peak concentration，Cmax）和谷濃度（trough concentration，Cmin）以及分布相濃度。谷濃度于給藥前15～30min采集，峰濃度于輸注完成后15～30min采集，分布相濃度于輸注完成后2h采集。待樣本血液凝固后，采用5920 R離心機（Eppendorf公司）3000r/min（4℃）離心15min，4℃冷藏，樣本寄送至深圳華大臨床檢驗中心進行血藥濃度檢測。

1.3 TMD靶值和PK/PD靶值確定

根據目前抗感染藥物TDM領域相關權威指南和證據[5-9]，制定本研究納入的抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值（見表2）。依據非房室模型理論和經典藥動學公式計算患者的藥時曲線下面積與最低抑菌濃度的比值（AUC0～24/MIC）[10-11]和游離血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間占整個給藥間隔的百分比（f%T>MIC）[12]。

表2 6種抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0和R軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的連續變量以±s表示；非正態分布的連續變量以中位數（IQR）表示。

2 結果

2.1 病原學結果

本研究中納入的26例患者住院期間均接受病原學送檢，共計檢出病原菌134次。其中，檢出單一病原菌患者2例，其他患者均檢出多種病原菌。糞腸球菌、肺炎克雷菌和白色假絲酵母菌分別是檢出次數最多的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌（2.24%、11.94%和10.45%），而鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌是檢出最多的非發酵菌（10.45%和8.21%）。見表3。

表3 病原學監測結果

2.2 6種抗菌藥物血藥谷濃度和PK/PD指數分布范圍

本研究共納入26例患者的100份血漿樣本（根據病原學結果，每例患者采集樣本3～4份），獲得萬古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑、氟康唑6種抗菌藥物的共計204個血藥濃度-時間數據。萬古霉素CminIQR和利奈唑胺的Cmin（±s）分別是9.76mg/L（6.78～20.09mg/L）和（11.67 ± 6.87）mg/L。哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑和氟康唑的CminIQR分別是24.72mg/L（6.07～68.27mg/L）、2.12mg/L（1.42～6.87mg/L）、6.00mg/L（2.93～11.18mg/L）和 18.38mg/L（11.18～34.99mg/L）。

萬古霉素AUC0～24/MIC IQR和利奈唑胺的AUC0～24/MIC（±s） 分別是 308.98（184.71～634.91）和（112.01±69.94）。伏立康唑和氟康唑的AUC0～24/MIC IQR分別是1010.50（314.09～1751.35）和1723.65（768.99～4344.99）。而哌拉西林/他唑巴坦和美羅培南的f%T>MIC IQR分別為69.90%（31.33%～142.61%）和121.81%（39.48%～200.34%）。

2.3 6種抗菌藥物血藥濃度和Ccr的關系

探究血藥濃度和患者Ccr的關系發現，萬古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦和美羅培南的血藥濃度與患者Ccr具有明顯相關性，Ccr<60ml/min的患者血藥濃度高于Ccr≥60ml/min的患者血藥濃度（見圖1）。但本研究未發現伏立康唑和氟康唑的血藥濃度與患者Ccr的相關性。

圖1 6種抗菌藥物血藥濃度和肌酐清除率的關系

2.4 6種抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值達標情況

6種抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值達標情況見表4，TDM靶值和PK/PD靶值總體不達標率分別高達45.28%和55.36%。其中，萬古霉素、哌拉西林/他唑巴坦和美羅培南的TDM靶值與PK/PD靶值不達標率均在50%以上。利奈唑胺和氟康唑的TDM靶值和PK/PD靶值超標率均在60%以上，且使用氟康唑的6例患者的PK/PD靶值均超標，超標率為100%。6種抗菌藥物中，伏立康唑靶值達標情況最好，其TDM靶值和PK/PD靶值達標率分別為60.00%和100.00%。

表4 6種抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值達標情況

3 討論

3.1 重癥感染患者經驗性聯合治療開展TDM的必要性

重癥患者常合并膿毒癥或膿毒癥休克等危及生命的嚴重感染，已有多項研究證實抗感染治療延遲與病死率增加有關，針對最可能的病原菌快速啟動經驗性抗感染治療是降低重癥感染死亡率的關鍵[13-15]。聯合使用2種或2種以上不同抗菌藥物以經驗性覆蓋可疑的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌，是目前重癥監護病房常用的經驗性治療策略。研究表明聯合用藥可能具有潛在的協同效應，可增加細菌根除率并降低產生耐藥性的風險[16]。

重癥患者復雜的病理生理學變化和CRRT等多種治療操作可影響抗菌藥物PK/PD特征，使臨床決策抗感染治療極具挑戰性。本研究結果顯示，納入的6種抗菌藥物在本院重癥患者中的TDM靶值和PK/PD靶值總體不達標率分別高達45.28%和55.36%，而靶值超標導致藥物過暴露的比例分別為30.19%和21.43%。這與紀文燾等[17]的報道一致，因此目前包括《拯救膿毒癥運動：膿毒癥與感染性休克治療國際指南》在內的多部指南推薦在重癥患者中開展TDM，以避免抗菌藥物的暴露不足和過暴露[18]。

3.2 TDM靶值和PK/PD靶值對臨床用藥的指導意義

對于萬古霉素等抗菌藥物而言，其TDM靶值Cmin和PK/PD靶值AUC0～24/MIC具有較好的相關性。因此在臨床實踐中，依據抗菌藥物TDM靶值監測Cmin是目前最常用的監測抗菌藥物體內暴露量的方法。該方法由于采血次數少、患者接受程度高等優點，在國內外各大醫院廣泛應用。然而，對于哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南等β-內酰胺類藥物，其Cmin靶值和PK/PD靶值的關系尚未完全闡明，目前尚不明確依據哪種靶值指導抗菌藥物劑量調整更優。本研究納入接受2～3種抗菌藥物聯合治療的重癥患者，采集其谷濃度、峰濃度和分布相濃度，利用LC-MS/MS法同時測定2～3種抗菌藥物血藥濃度，進一步利用非房室模型理論計算抗菌藥物PK/PD指數值，可對比抗菌藥物TDM靶值和PK/PD靶值達標差異。研究結果如表4所示，針對納入本研究的6種抗菌藥物而言，同一抗菌藥物在同一患者中的TDM靶值和PK/PD靶值達標情況并不一致。3例接受利奈唑胺治療患者的TDM靶值均未達標，而其PK/PD靶值均達標。同樣，接受氟康唑治療的6例患者的PK/PD靶值均超標；若以TDM靶值為指標，則有1例患者達標。在TDM靶值和PK/PD靶值達標率的比較中，本研究所納入的樣本量過少，可能造成偏倚，未來需要納入更大樣本量的研究來闡明TDM靶值和PK/PD靶值之間的關系，以及關聯TDM靶值和PK/PD靶值達標率與療效和不良反應的關系。所納入的樣本量少導致尚未觀察到靶值達標情況和抗感染療效的關系也是本研究的局限性之一。

3.3 6種抗菌藥物的血藥濃度分布范圍和用藥分析

從萬古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、伏立康唑、氟康唑的Cmin分布范圍和PK/PD指數分布范圍可以看出，本院重癥監護病房常用的6種抗菌藥物在重癥患者中的血藥濃度差異較大。盡管已經依據患者Ccr調整初始抗感染治療方案，對于萬古霉素、利奈唑胺、哌拉西林/他唑巴坦和美羅培南等主要經腎臟排泄的藥物而言，經Ccr進行劑量校正后的血藥濃度與患者Ccr仍然具有明顯相關性（見圖1），但尚未觀察到氟康唑有此類趨勢，推測可能與納入的樣本量少有關。上述結果提示，在制定重癥患者抗感染策略時需參考除Ccr以外的更多影響因素。根據目前的研究進展[19]，基于群體藥動學模型制定初始給藥方案值得臨床推廣。

綜上所述，本院臨床常用的6種抗菌藥物在重癥患者中的TDM靶值和PK/PD靶值達標率均較低，抗菌藥物使用劑量普遍存在低暴露和過暴露情況，有必要在此類患者中開展TDM，為精準調整給藥劑量提供參考。在條件允許時，可利用LC-MS/MS法同時測定2～3種抗菌藥物血藥濃度，以最少的采血點獲取最多的血藥濃度-時間數據，同步計算PK/PD靶值協助精準給藥。

合理用藥科普

抗菌藥物聯合用藥

（一） 聯合用藥的目的

為擴大抗菌譜、協同抗菌，提高臨床療效、減少或延緩耐藥性的產生，減少毒性和不良反應。

（二） 聯合用藥的意義

抗菌藥物在臨床應用最廣泛，主要用于感染性疾病。目前，2種或2種以上藥物同時或先后使用，已成為抗感染中常采用的聯合用藥措施。聯合用藥時會出現藥物之間的相互作用，其結果為無關、相加、協同、拮抗等。

合理的抗菌藥聯合應用可產生協同作用或相加作用：

①發揮藥物的協同抗菌作用，以提高臨床療效。

②延遲或減少耐藥菌的出現。

③聯合用藥可擴大抗菌范圍，適合混合感染或不能作細菌學診斷的病例。

④聯合用藥可減少個別藥劑量，從而減少藥品不良反應。

（三） 聯合用藥的管理規定

①非感染性疾病不需要使用抗菌藥。

②單一藥物可有效治療的感染不需要聯合用藥。

③聯合用藥宜選用具有協同或相加作用的藥物。

④聯合用藥通常采用2種藥物聯合，3種及3種以上藥物聯合僅適用于個別情況。

⑤聯合用藥后藥品不良反應可能會增加，需特別注意。

摘自《常見病聯合用藥手冊》